Ribociclib et évérolimus dans le traitement des enfants atteints de tumeurs cérébrales malignes récurrentes ou réfractaires

Critère d'intégration:

• ADMISSIBILITÉ AU DEPISTAGE
• Patients présentant un diagnostic histologiquement confirmé de gliome de haut grade (HGG), de médulloblastome, de tumeur embryonnaire du SNC (non spécifié [NOS]), d'épendymome ou de tumeur rhabdoïde tératoïde atypique (ATRT) récurrente, progressive ou réfractaire
• Les patients atteints de gliome pontique intrinsèque diffus récurrent (DIPG) avec un aspect radiographique typique qui ont subi une biopsie sont éligibles à condition qu'il y ait une confirmation histologique du gliome malin Organisation mondiale de la santé (OMS) II-IV ; Le dépistage Rb1 pour ces patients n'est requis que si des tissus adéquats sont disponibles
• Les patients atteints de tumeurs du tronc cérébral récurrentes avec une présentation atypique qui ont subi une biopsie sont éligibles à condition qu'il y ait confirmation histologique de gliome malin OMS II-IV ; ces patients doivent subir un dépistage Rb1 ; ces patients doivent avoir des preuves radiographiques de progression
• Les patients atteints de gliomes malins secondaires seront éligibles pour cette étude mais doivent se conformer à toutes les autres conditions d'éligibilité ; les patients atteints de gliomes de bas grade sont exclus
• Le tissu tumoral inclus dans la paraffine fixé au formol (de préférence de la récidive la plus récente) doit être disponible pour évaluer le statut de la protéine Rb1 avant l'inscription à la phase I ou à l'étude chirurgicale ; si le sujet a des résultats de tests IHC Rb1 antérieurs dans un laboratoire certifié par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA), l'exigence de dépistage pour évaluer le statut de la protéine Rb1 est levée
• Les patients atteints de gliome diffus intrinsèque du tronc cérébral (DIPG) récurrent qui a une présentation atypique doivent également soumettre le tissu tumoral pour la confirmation du statut de la protéine Rb1 ou fournir les résultats des tests antérieurs d'un laboratoire certifié CLIA ; les patients qui ont subi une biopsie pour DIPG atypique mais qui n'ont pas suffisamment de tissu pour le dépistage Rb1 ne sont pas éligibles

• Surface corporelle (BSA)

  • Les patients inscrits au niveau de dose -1 doivent avoir une surface corporelle >= 0,55 m^2
  • Les patients inscrits au niveau de dose -0,5 doivent avoir une surface corporelle >= 0,75 m^2
  • Les patients inscrits au niveau de dose 0 doivent avoir une surface corporelle >= 0,55 m^2
  • Les patients inscrits au niveau de dose 1 doivent avoir une surface corporelle >= 0,75 m^2
  • Les patients inscrits aux niveaux de dose 2 et 3 doivent avoir une surface corporelle >= 0,45 m^2
• Les patients candidats à l'inscription pour la phase I ou les études chirurgicales doivent signer un consentement de dépistage et fournir du matériel tumoral pré-essai pour le test Rb1, sauf si le test n'est pas nécessaire en raison du diagnostic ou de la disponibilité des résultats antérieurs de l'IHC Rb1 ; le consentement au dépistage doit être obtenu conformément aux directives de l'établissement
• Les patients sélectionnés pour cet essai doivent répondre aux critères de traitement
• AVANT L'INSCRIPTION AUX ÉTUDE
• PHASE I (STRATE 1) : Le patient a une protéine Rb1 intacte confirmée soit par des résultats antérieurs, soit par des tissus examinés ; tous les tests doivent être effectués dans un laboratoire certifié CLIA ; Les patients DIPG avec une apparence radiographiquement typique seront dispensés de cette exigence
• PHASE I (STRATE 1) : Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur primitive du SNC récurrente, progressive ou réfractaire ; toutes les tumeurs doivent avoir une vérification histologique de HGG, médulloblastome, tumeur embryonnaire du SNC (NOS), épendymome ou ATRT ; les patients atteints de gliomes de bas grade sont exclus

• PHASE I (STRATE 1) : Patients avec DIPG progressif, tel que défini par des anomalies neurologiques progressives ou une aggravation de l'état neurologique non expliquées par des causes non liées à la progression tumorale (par exemple, sevrage de la toxicité des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes, troubles électrolytiques, septicémie, hyperglycémie, etc.), OU une augmentation de la mesure bidimensionnelle en prenant comme référence la plus petite mesure de la maladie enregistrée depuis le dernier traitement, OU l'apparition d'une nouvelle lésion tumorale depuis le diagnostic

  • Veuillez noter:

    • Les patients avec un DIPG radiographiquement typique, défini comme une tumeur avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse de plus des 2/3 du pont, sont éligibles sans confirmation histologique
    • Les patients présentant des lésions pontiques qui ne répondent pas à ces critères radiographiques seront éligibles s'il existe une confirmation histologique de gliome malin OMS II-IV. Ces patients doivent avoir des preuves radiographiques de progression

• ÉTUDE CHIRURGICALE (STRATE 2) : les patients doivent avoir une maladie récurrente ou réfractaire avec un diagnostic histologique soit au moment du diagnostic, soit au moment de la récidive de l'un des éléments suivants :

  • HGG
  • médulloblastome,
  • Tumeur embryonnaire du SNC (NOS),
  • Épendymome, ou
  • ATRT

• ETUDE CHIRURGICALE (STRATE 2) : Patients pour lesquels une intervention chirurgicale est cliniquement indiquée (résection totale brute ou résection sous-totale) lors de la récidive et susceptibles de recevoir du ribociclib pendant 7 ? 10 jours avant la résection

  • Remarque : les patients atteints de DIPG sont exclus de l'étude chirurgicale

• BSA

  • Les patients inscrits au niveau de dose -1 doivent avoir une surface corporelle >= 0,55 m2
  • Les patients inscrits au niveau de dose -0,5 doivent avoir une surface corporelle >= 0,75 m2
  • Les patients inscrits au niveau de dose 0 doivent avoir une surface corporelle >= 0,55 m2
  • Les patients inscrits au niveau de dose 1 doivent avoir une surface corporelle >= 0,75 m2
  • Les patients inscrits aux niveaux de dose 2 et 3 doivent avoir une surface corporelle >= 0,45 m2
• Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur autre que la chirurgie et doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription
• Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de traitement anticancéreux myélosuppresseur connu au moins 21 jours avant l'inscription ou au moins 42 jours si nitrosourée

• Agent biologique ou expérimental (antinéoplasique) : le patient doit s'être remis de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent expérimental ou biologique >= 7 jours avant l'inscription à l'étude

  • Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus.
• Traitement par anticorps monoclonaux et agents avec des demi-vies prolongées connues : Au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'inscription.

• Les patients doivent avoir eu leur dernière fraction de :

  • Irradiation craniospinale (> 24 GRAY [Gy]) ou irradiation corporelle totale> 12 semaines avant l'inscription
  • Irradiation focale > 2 semaines avant l'inscription
  • >= 3 mois depuis la greffe autologue de moelle osseuse/cellules souches avant l'inscription

• État neurologique

  • Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription
  • Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés si les crises sont bien contrôlées par un médicament antiépileptique qui n'est pas un puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A4/5 sont éligibles

• Statut de performance

  • Phase I : l'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour =< 16 ans) évalué dans la semaine suivant l'inscription doit être >= 50
  • Étude chirurgicale : l'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour =< 16 ans) évalué dans la semaine suivant l'inscription doit être >= 60
  • Les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,0 x 10^9 cellules/L
• * Plaquettes >= 100 x 10^9 cellules/L (non pris en charge, défini comme aucune transfusion de plaquettes dans les 7 jours)
• Hémoglobine >= 8g/dl (non pris en charge)
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Albumine >= 2 g/dl
• Créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe ; les patients qui ne répondent pas aux critères mais qui ont une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un débit de filtration glomérulaire (DFG) (radio-isotope ou iothalamate) > 70 mL/min/1,73 m^2 sont éligibles
• Les patients qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'inscription
• Les patients doivent être hors de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 1 semaine avant l'inscription (c.-à-d. filgrastim, sargramostim ou érythropoïétine); 2 semaines doivent s'être écoulées si les patients ont reçu des formulations à action prolongée
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif

• Les patientes susceptibles de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposées à utiliser une forme médicalement acceptable de contraception pendant leur traitement dans le cadre de cette étude ; Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

  • Combinaison de l'un des deux suivants

    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique
    • Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  • Remarque : les contraceptifs oraux sont autorisés, mais doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse ; en cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude
• Les patientes doivent accepter de ne pas allaiter leurs bébés pendant l'étude ; les patients en âge de procréer (définis comme > stade de Tanner 2) doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament pendant le traitement, pendant 8 semaines après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés lors de rapports sexuels avec un partenaire masculin ou féminin afin d'empêcher l'administration du médicament à l'étude via le sperme
• Le patient ou le parent/tuteur est capable de comprendre le consentement et est disposé à signer un document de consentement éclairé écrit conformément aux directives de l'établissement ; l'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles

Critère d'exclusion:

• Patients qui sont par ailleurs jugés cliniquement inaptes à la résection chirurgicale (applicable uniquement à l'étude chirurgicale)
• Les patientes qui allaitent
• - Patients atteints de toute maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre important), qui compromettrait la capacité du patient à tolérer le protocole thérapeutique, l'exposerait à un risque supplémentaire de toxicité ou interférerait avec l'étude procédures ou résultats

• Patients recevant tout autre traitement anticancéreux ou expérimental ou/et antinéoplasique, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie ciblée, les modificateurs de la réponse biologique

  • Traitement antérieur avec des inhibiteurs de CDK4/6 (tels que PD-0332991, abemaciclib) et/ou des inhibiteurs de mTOR (tels que sirolimus, temsirolimus ou évérolimus)
  • Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des agents connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) ou induire des torsades de pointes
  • Besoin connu d'une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant la première dose de ribociclib et d'évérolimus ; Veuillez noter : la gastrostomie, l'insertion d'un tube de gastrostomie (G), le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique et l'accès veineux central ne sont PAS considérés comme une chirurgie majeure

• Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant l'inscription :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants et modérés connus du CYP3A4/5, y compris les médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (EIACD), le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit
  • Préparations/médicaments à base de plantes (à l'exception des vitamines), y compris, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain, l'actée à grappes noires et le ginseng ; les patients doivent cesser d'utiliser tous les médicaments à base de plantes et les compléments alimentaires au moins 7 jours avant l'inscription

• Maladie cardiaque active cliniquement significative, maladie cardiaque non contrôlée et/ou antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant le dépistage
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
  • Le patient a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par échocardiogramme (ECHO)
  • Antécédents d'arythmie cardiaque, par exemple ventriculaire, supraventriculaire, arythmie nodale ou anomalie de la conduction dans les 12 mois suivant le dépistage

  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux connus de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :

    • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique
    • Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou de jours avant le début du médicament à l'étude) ou remplacés par des médicaments alternatifs sûrs

  • Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, l'un des paramètres cardiaques suivants :

    • QTc > 480 ms

  • Hypertension définie comme :

    • Patients âgés de 1 à 17 ans dont la pression artérielle est supérieure ou égale au 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe au moment de l'inscription ; - Patients âgés de ≥ 18 ans avec une pression artérielle> 140/90 mm de Hg au moment de l'inscription.
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumadine pour le traitement, la prophylaxie ou autre.
• Le patient a une hypersensibilité connue au ribociclib ou à l'un de ses excipients
• Patients incapables de revenir pour les visites de suivi requises ou d'obtenir les études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement ou pour adhérer au plan d'administration du médicament, aux autres procédures d'étude et aux restrictions de l'étude.