Ribociclibe e Everolimo no Tratamento de Crianças com Tumores Cerebrais Malignos Recorrentes ou Refratários

Critério de inclusão:

• ELEGIBILIDADE PARA TRIAGEM
• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de glioma de alto grau (HGG), meduloblastoma, tumor embrionário do SNC (sem outra especificação [NOS]), ependimoma ou tumor rabdóide teratóide atípico (ATRT) recorrente, progressivo ou refratário
• Pacientes com glioma pontino intrínseco difuso recorrente (DIPG) com aparência radiográfica típica submetidos a biópsia são elegíveis desde que haja confirmação histológica de glioma maligno Organização Mundial da Saúde (OMS) II-IV; A triagem de Rb1 para esses pacientes é necessária apenas se o tecido adequado estiver disponível
• Pacientes com tumores recorrentes do tronco cerebral com apresentação atípica submetidos a biópsia são elegíveis desde que haja confirmação histológica de glioma maligno OMS II-IV; esses pacientes devem passar por triagem Rb1; esses pacientes devem ter evidência radiográfica de progressão
• Os pacientes com gliomas malignos secundários serão elegíveis para este estudo, mas devem cumprir todos os outros requisitos de elegibilidade; pacientes com gliomas de baixo grau são excluídos
• Tecido tumoral fixado em formalina embebido em parafina (de preferência da recorrência mais recente) deve estar disponível para avaliar o status da proteína Rb1 antes da inscrição na fase I ou estudo cirúrgico; se o sujeito tiver resultados de testes anteriores de IHC Rb1 em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), o requisito de triagem para avaliar o status da proteína Rb1 é dispensado
• Pacientes com glioma intrínseco intrínseco do tronco cerebral (DIPG) recorrente e com apresentação atípica também devem enviar o tecido tumoral para confirmação do status da proteína Rb1 ou fornecer resultados de testes anteriores de um laboratório certificado pela CLIA; pacientes que foram biopsiados para DIPG atípico, mas não têm tecido suficiente para triagem de Rb1, não são elegíveis

• Área de superfície corporal (BSA)

  • Os pacientes inscritos no nível de dose -1 devem ter BSA >= 0,55m^2
  • Os pacientes inscritos no nível de dose -0,5 devem ter BSA >= 0,75m^2
  • Os pacientes inscritos no nível de dose 0 devem ter BSA >= 0,55m^2
  • Os pacientes inscritos no nível de dose 1 devem ter BSA >= 0,75m^2
  • Os pacientes inscritos nos níveis de dose 2 e 3 devem ter BSA >= 0,45m^2
• Os pacientes candidatos à inscrição para a fase I ou estudos cirúrgicos devem assinar um consentimento de triagem e fornecer material tumoral pré-teste para teste de Rb1, a menos que o teste não seja necessário devido ao diagnóstico ou à disponibilidade de resultados anteriores de IHC de Rb1; o consentimento de triagem deve ser obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Espera-se que os pacientes selecionados para este estudo atendam aos critérios para tratamento
• ANTES DA INSCRIÇÃO NO ESTUDO
• FASE I (STRATO 1): O paciente tem proteína Rb1 intacta confirmada por resultados anteriores ou tecido rastreado; todos os testes devem ser realizados em um laboratório certificado pela CLIA; Pacientes DIPG com aparência radiograficamente típica serão dispensados ​​deste requisito
• FASE I (ESTRATO 1): Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de tumor primário do SNC recorrente, progressivo ou refratário; todos os tumores devem ter verificação histológica de HGG, meduloblastoma, tumor embrionário do SNC (NOS), ependimoma ou ATRT; pacientes com gliomas de baixo grau são excluídos

• FASE I (ESTRATO 1): Pacientes com DIPG progressivo, conforme definido por anormalidades neurológicas progressivas ou piora do estado neurológico não explicado por causas não relacionadas à progressão do tumor (por exemplo, desmame de toxicidade anticonvulsivante ou corticosteróide, distúrbios eletrolíticos, sepse, hiperglicemia, etc.), OU aumento da medida bidimensional, tomando como referência a menor medida da doença registrada desde o último tratamento, OU aparecimento de nova lesão tumoral desde o diagnóstico

  • Observe:

    • Pacientes com DIPG radiograficamente típico, definido como um tumor com epicentro pontino e envolvimento difuso de mais de 2/3 da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica
    • Pacientes com lesões pontinas que não atendem a esses critérios radiográficos serão elegíveis se houver confirmação histológica de glioma maligno OMS II-IV. Esses pacientes devem ter evidência radiográfica de progressão

• ESTUDO CIRÚRGICO (ESTRATO 2): Os pacientes devem ter doença recorrente ou refratária com diagnóstico histológico no momento do diagnóstico ou no momento da recorrência de um dos seguintes:

  • HGG
  • Meduloblastoma,
  • Tumor embrionário do SNC (NOS),
  • Ependimoma ou
  • ATRT

• ESTUDO CIRÚRGICO (ESTRATO 2): Pacientes para os quais a intervenção cirúrgica é clinicamente indicada (ressecção total bruta ou ressecção subtotal) na recorrência e são passíveis de receber ribociclibe por 7 ? 10 dias antes da ressecção

  • Nota: pacientes com DIPG são excluídos do estudo cirúrgico

• BSA

  • Os pacientes inscritos no nível de dose -1 devem ter BSA >= 0,55m2
  • Os pacientes inscritos no nível de dose -0,5 devem ter BSA >= 0,75m2
  • Os pacientes inscritos no nível de dose 0 devem ter BSA >= 0,55m2
  • Os pacientes inscritos no nível de dose 1 devem ter BSA >= 0,75m2
  • Os pacientes inscritos nos níveis de dose 2 e 3 devem ter BSA >= 0,45m2
• Os pacientes devem ter recebido terapia anterior, exceto cirurgia e devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anticâncer anterior antes da inscrição
• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição ou pelo menos 42 dias se nitrosourea

• Agente biológico ou em investigação (antineoplásico): o paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente em investigação ou biológico >= 7 dias antes da inscrição no estudo

  • Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos
• Tratamento com anticorpo monoclonal e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas: Pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes da inscrição.

• Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

  • Irradiação cranioespinal (> 24 GRAY [Gy]) ou irradiação corporal total > 12 semanas antes da inscrição
  • Irradiação focal > 2 semanas antes da inscrição
  • >= 3 meses desde o transplante autólogo de medula óssea/células-tronco antes da inscrição

• estado neurológico

  • Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição
  • Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem bem controladas com um medicamento antiepiléptico que não seja um forte indutor ou inibidor do CYP3A4/5.

• status de desempenho

  • Fase I: A escala de desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou a pontuação de desempenho de Lansky (LPS para =< 16 anos de idade) avaliada dentro de uma semana após a inscrição deve ser >= 50
  • Estudo cirúrgico: a escala de desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou pontuação de desempenho de Lansky (LPS para =< 16 anos de idade) avaliada dentro de uma semana após a inscrição deve ser >= 60
  • Pacientes incapazes de andar por déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,0 x 10^9 células/ L
• * Plaquetas >= 100 x 10^9 células/ L (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias)
• Hemoglobina >= 8g/dl (sem suporte)
• Bilirrubina total = < 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
• Alanina aminotransferase (ALT) (sérico glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) = < 3 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Albumina >= 2 g/dl
• Creatinina sérica com base na idade/sexo; pacientes que não preenchem os critérios, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou taxa de filtração glomerular (GFR) (radioisótopo ou iotalamato) >= 70 mL/min/1,73 m^2 são elegíveis
• Os pacientes que estão recebendo dexametasona devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição
• Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes da inscrição (ou seja, filgrastim, sargramostim ou eritropoetina); 2 semanas devem ter se passado se os pacientes receberam formulações de ação prolongada
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo

• Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade durante o tratamento neste estudo; Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do doente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

  • Combinação de qualquer um dos dois seguintes

    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • Nota: os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa; em caso de uso de contracepção oral, as mulheres deveriam ter estado estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
• As pacientes do sexo feminino devem concordar em não amamentar seus bebês durante o estudo; pacientes com potencial para paternidade (definido como > estágio 2 de Tanner) devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento durante o tratamento, por 8 semanas após a interrupção do tratamento e não devem ser pais nesse período; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados durante a relação sexual com um parceiro masculino ou feminino, a fim de evitar a entrega do medicamento do estudo via sêmen
• O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais; o assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

• Pacientes considerados clinicamente inadequados para ressecção cirúrgica (aplicável apenas para estudo cirúrgico)
• Pacientes que estão amamentando
• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que comprometa a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, coloque-os em risco adicional de toxicidade ou interfira no estudo procedimentos ou resultados

• Pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou experimental e/ou antineoplásica, incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia alvo, modificadores de resposta biológica

  • Tratamento anterior com inibidores de CDK4/6 (como PD-0332991, abemaciclibe) e/ou inibidores de mTOR (como sirolimus, temsirolimus ou everolimus)
  • Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com agentes conhecidos por causar prolongamento do QT corrigido (QTc) ou induzir Torsades de Pointes
  • Necessidade conhecida de cirurgia de grande porte em até 14 dias após a primeira dose de ribociclibe e everolimo; observação: gastrostomia, inserção de tubo de gastrostomia (G), derivação ventrículo-peritoneal, ventriculostomia endoscópica e acesso venoso central NÃO são considerados cirurgia de grande porte

• O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes da inscrição:

  • Indutores ou inibidores fortes e moderados conhecidos de CYP3A4/5, incluindo drogas anticonvulsivantes indutoras de enzimas (EIACDs), toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
  • Substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito
  • Preparações/medicamentos fitoterápicos (exceto vitaminas), incluindo, entre outros: erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), ioimba, saw palmetto, cohosh preto e ginseng; os pacientes devem parar de usar todos os medicamentos fitoterápicos e suplementos dietéticos pelo menos 7 dias antes da inscrição

• Doença cardíaca ativa clinicamente significativa, doença cardíaca não controlada e/ou histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores à triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
  • O paciente tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado pelo ecocardiograma (ECO)
  • História de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução dentro de 12 meses após a triagem

  • Síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:

    • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
    • Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido para prolongar o intervalo QT e/ou dias antes de iniciar o medicamento do estudo) ou substituído por medicamento alternativo seguro

  • Eletrocardiograma de 12 derivações (ECG), qualquer um dos seguintes parâmetros cardíacos:

    • QTc > 480 mseg

  • Hipertensão definida como:

    • Pacientes de 1 a 17 anos de idade com pressão arterial maior ou igual ao percentil 95 para idade, altura e sexo no momento da inscrição; Pacientes com ≥ 18 anos de idade com pressão arterial > 140/90 mm de Hg no momento da inscrição.
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da coumadina para tratamento, profilaxia ou outro.
• O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao ribociclibe ou a qualquer um de seus excipientes
• Pacientes com incapacidade de retornar para visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo.