Ribociclib y everolimus en el tratamiento de niños con tumores cerebrales malignos recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión:

• ELEGIBILIDAD PARA LA PRUEBA
• Pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de glioma de alto grado (HGG), meduloblastoma, tumor embrionario del SNC (no especificado [NOS]), ependimoma o tumor rabdoide teratoideo atípico (ATRT) que es recurrente, progresivo o refractario
• Los pacientes con glioma pontino intrínseco difuso (GPID) recurrente con apariencia radiográfica típica que se han sometido a una biopsia son elegibles siempre que haya confirmación histológica de glioma maligno Organización Mundial de la Salud (OMS) II-IV; La detección de Rb1 para estos pacientes solo se requiere si se dispone de tejido adecuado
• Los pacientes con tumores del tronco encefálico recurrentes con una presentación atípica que se hayan sometido a una biopsia son elegibles siempre que haya confirmación histológica de glioma maligno OMS II-IV; estos pacientes deben someterse a cribado Rb1; estos pacientes deben tener evidencia radiográfica de progresión
• Los pacientes con gliomas malignos secundarios serán elegibles para este estudio, pero deben cumplir con todos los demás requisitos de elegibilidad; se excluyen los pacientes con gliomas de bajo grado
• El tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (preferiblemente de la recurrencia más reciente) debe estar disponible para evaluar el estado de la proteína Rb1 antes de la inscripción en el estudio de fase I o quirúrgico; si el sujeto tiene resultados de pruebas IHC Rb1 anteriores en un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA, por sus siglas en inglés), no se aplica el requisito de detección para evaluar el estado de la proteína Rb1
• Los pacientes con glioma de tronco encefálico intrínseco difuso (GPID) recurrente que tiene una presentación atípica también deben enviar el tejido tumoral para la confirmación del estado de proteína Rb1 o proporcionar resultados de pruebas anteriores de un laboratorio certificado por CLIA; los pacientes a los que se les ha realizado una biopsia por DIPG atípico pero que no tienen suficiente tejido para la detección de Rb1 no son elegibles

• Área de superficie corporal (BSA)

  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis -1 deben tener BSA >= 0,55 m^2
  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis -0.5 deben tener BSA >= 0.75m^2
  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis 0 deben tener BSA >= 0,55 m^2
  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis 1 deben tener un BSA >= 0,75 m^2
  • Los pacientes inscritos en los niveles de dosis 2 y 3 deben tener un BSA >= 0,45 m^2
• Los pacientes que son candidatos para la inscripción en los estudios de fase I o quirúrgicos deben firmar un consentimiento de detección y proporcionar material tumoral previo al ensayo para la prueba Rb1, a menos que la prueba no sea necesaria debido al diagnóstico o la disponibilidad de resultados anteriores de Rb1 IHC; el consentimiento de detección debe obtenerse de acuerdo con las pautas institucionales
• Se debe esperar que los pacientes seleccionados para este ensayo cumplan con los criterios para el tratamiento
• ANTES DE LA INSCRIPCIÓN EN EL ESTUDIO
• FASE I (ESTRATO 1): El paciente tiene proteína Rb1 intacta confirmada ya sea por resultados previos o tejido examinado; todas las pruebas deben realizarse en un laboratorio certificado por CLIA; Los pacientes DIPG con apariencia radiográficamente típica no estarán exentos de este requisito.
• FASE I (ESTRATO 1): Pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de un tumor primario del SNC que es recurrente, progresivo o refractario; todos los tumores deben tener verificación histológica de HGG, meduloblastoma, tumor embrionario del SNC (NOS), ependimoma o ATRT; se excluyen los pacientes con gliomas de bajo grado

• FASE I (ESTRATO 1): Pacientes con DIPG progresivo, definido por anomalías neurológicas progresivas o empeoramiento del estado neurológico no explicado por causas no relacionadas con la progresión del tumor (p. O aumento de la medida bidimensional, tomando como referencia la menor medida de enfermedad registrada desde el último tratamiento, O aparición de una nueva lesión tumoral desde el diagnóstico

  • Tenga en cuenta:

    • Los pacientes con un DIPG radiográficamente típico, definido como un tumor con epicentro pontino y compromiso difuso de más de 2/3 de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica
    • Los pacientes con lesiones pontinas que no cumplan con estos criterios radiográficos serán elegibles si hay confirmación histológica de glioma maligno OMS II-IV. Estos pacientes deben tener evidencia radiográfica de progresión.

• ESTUDIO QUIRÚRGICO (ESTRATO 2): Los pacientes deben tener enfermedad recurrente o refractaria con un diagnóstico histológico en el momento del diagnóstico o en el momento de la recurrencia de uno de los siguientes:

  • HGG
  • meduloblastoma,
  • tumor embrionario del SNC (NOS),
  • ependimoma, o
  • ATRT

• ESTUDIO QUIRÚRGICO (ESTRATO 2): Pacientes para quienes la intervención quirúrgica está clínicamente indicada (resección total o subtotal) en caso de recurrencia y son susceptibles de recibir ribociclib durante 7 ? 10 días antes de la resección

  • Nota: los pacientes con DIPG están excluidos del estudio quirúrgico

• BSA

  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis -1 deben tener BSA >= 0,55 m2
  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis -0,5 deben tener BSA >= 0,75 m2
  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis 0 deben tener BSA >= 0,55 m2
  • Los pacientes inscritos en el nivel de dosis 1 deben tener BSA >= 0,75 m2
  • Los pacientes inscritos en los niveles de dosis 2 y 3 deben tener un BSA >= 0,45 m2
• Los pacientes deben haber recibido una terapia anterior que no sea cirugía y deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena anterior y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción
• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos 21 días antes de la inscripción o al menos 42 días si la nitrosourea

• Agente biológico o en investigación (antineoplásico): el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente en investigación o biológico >= 7 días antes de la inscripción en el estudio

  • Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales y agentes con vidas medias prolongadas conocidas: deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes de la inscripción.

• Los pacientes deben haber tenido su última fracción de:

  • Irradiación craneoespinal (> 24 GRAY [Gy]) o irradiación corporal total > 12 semanas antes de la inscripción
  • Irradiación focal > 2 semanas antes de la inscripción
  • >= 3 meses desde el trasplante autólogo de médula ósea/células madre antes de la inscripción

• Estado neurológico

  • Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción.
  • Los pacientes con trastornos convulsivos pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas con un fármaco antiepiléptico que no sea un inductor o inhibidor fuerte de CYP3A4/5.

• Estado de rendimiento

  • Fase I: la escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años) o la puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para =< 16 años) evaluada dentro de la semana posterior a la inscripción debe ser >= 50
  • Estudio quirúrgico: la escala de desempeño de Karnofsky (KPS para > 16 años de edad) o la puntuación de desempeño de Lansky (LPS para = < 16 años de edad) evaluada dentro de la semana posterior a la inscripción debe ser >= 60
  • Los pacientes que no pueden caminar debido a deficiencias neurológicas, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,0 x 10^9 células/ L
• * Plaquetas >= 100 x 10^9 células/L (sin apoyo, definido como sin transfusión de plaquetas dentro de los 7 días)
• Hemoglobina >= 8g/dl (sin respaldo)
• Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) = < 3 x límite superior normal institucional (LSN)
• Albúmina >= 2 g/dl
• Creatinina sérica basada en edad/género; pacientes que no cumplen los criterios pero tienen un aclaramiento de creatinina de 24 horas o una tasa de filtración glomerular (TFG) (radioisótopo o iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 son elegibles
• Los pacientes que reciben dexametasona deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción
• Los pacientes deben estar sin todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 1 semana antes de la inscripción (es decir, filgrastim, sargramostim o eritropoyetina); Deben haber transcurrido 2 semanas si los pacientes recibieron formulaciones de acción prolongada
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.

• Los pacientes en edad fértil o en edad de engendrar hijos deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo médicamente aceptable mientras reciben tratamiento en este estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables

  • Combinación de cualquiera de los dos siguientes

    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • Nota: los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco; en caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio
• Las pacientes deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras estén en el estudio; los pacientes en edad fértil (definidos como > estadio 2 de Tanner) deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento durante el tratamiento, durante 8 semanas después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período; los hombres vasectomizados también deben usar un condón durante las relaciones sexuales con una pareja masculina o femenina para evitar la administración del fármaco del estudio a través del semen
• El paciente o padre/tutor puede entender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales

Criterio de exclusión:

• Pacientes que de otro modo se consideran clínicamente inadecuados para la resección quirúrgica (aplicable solo para estudio quirúrgico)
• Pacientes que están amamantando
• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano), que comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, lo pondría en riesgo adicional de toxicidad o interferiría con el estudio. procedimientos o resultados

• Pacientes que reciben cualquier otra terapia contra el cáncer o en investigación o antineoplásica, incluida la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia dirigida, los modificadores de la respuesta biológica

  • Tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 (como PD-0332991, abemaciclib) y/o inhibidores de mTOR (como sirolimus, temsirolimus o everolimus)
  • Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con agentes que se sabe que causan la prolongación del intervalo QT corregido (QTc) o inducen Torsades de Pointes
  • Necesidad conocida de cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de ribociclib y everolimus; tenga en cuenta: la gastrostomía, la inserción de un tubo de gastrostomía (G), la derivación ventrículo-peritoneal, la ventriculostomía endoscópica y el acceso venoso central NO se consideran cirugía mayor

• El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede suspenderse 7 días antes de la inscripción:

  • Inductores o inhibidores fuertes y moderados conocidos de CYP3A4/5, incluidos los fármacos anticonvulsivos inductores de enzimas (EIACD), pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
  • Sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho
  • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas (excepto vitaminas) que incluyen, entre otros: hierba de San Juan, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana, cohosh negro y ginseng; los pacientes deben dejar de usar todos los medicamentos a base de hierbas y suplementos dietéticos al menos 7 días antes de la inscripción

• Enfermedad cardiaca activa clínicamente significativa, enfermedad cardiaca no controlada y/o antecedentes de disfunción cardiaca incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
  • El paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50% según lo determinado por ecocardiograma (ECHO)
  • Antecedentes de arritmias cardíacas, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción dentro de los 12 meses posteriores a la selección

  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares conocidos de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

    • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática
    • Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o días antes de comenzar el fármaco del estudio) o reemplazados por medicamentos alternativos seguros

  • Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, cualquiera de los siguientes parámetros cardíacos:

    • QTc > 480 ms

  • Hipertensión definida como:

    • Pacientes de 1 a 17 años de edad con presión arterial mayor o igual al percentil 95 para edad, altura y sexo al momento de la inscripción; Pacientes ≥ 18 años de edad con presión arterial > 140/90 mm de Hg en el momento de la inscripción.
• El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de cumadina para tratamiento, profilaxis o de otra manera.
• El paciente tiene hipersensibilidad conocida a ribociclib o a cualquiera de sus excipientes.
• Pacientes que no puedan regresar para las visitas de seguimiento requeridas u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia o para cumplir con el plan de administración de medicamentos, otros procedimientos del estudio y restricciones del estudio.