Ribociclib og Everolimus i behandling av barn med tilbakevendende eller refraktære ondartede hjernesvulster

Inklusjonskriterier:

• BERETNING FOR VISNING
• Pasienter med en histologisk bekreftet diagnose av høygradig gliom (HGG), medulloblastom, CNS embryonal tumor (ikke annet spesifisert [NOS]), ependymoma eller atypisk teratoid rhabdoid tumor (ATRT) som er tilbakevendende, progressiv eller refraktær
• Pasienter med tilbakevendende diffust intrinsic pontine gliom (DIPG) med typisk røntgenologisk utseende som har gjennomgått biopsi er kvalifisert forutsatt histologisk bekreftelse av malignt gliom Verdens helseorganisasjon (WHO) II-IV; Rb1-screening for disse pasientene er kun nødvendig hvis tilstrekkelig vev er tilgjengelig
• Pasienter med tilbakevendende hjernestammetumorer med en atypisk presentasjon som har gjennomgått biopsi er kvalifisert forutsatt histologisk bekreftelse av malignt gliom WHO II-IV; disse pasientene må gjennomgå Rb1-screening; disse pasientene må ha radiografisk bevis på progresjon
• Pasienter med sekundære maligne gliomer vil være kvalifisert for denne studien, men bør oppfylle alle andre kvalifikasjonskrav; pasienter med lavgradige gliomer er ekskludert
• Formalinfiksert parafininnstøpt svulstvev (fortrinnsvis fra det siste residiv) må være tilgjengelig for å vurdere Rb1-proteinstatus før påmelding til fase I eller kirurgisk studie; hvis forsøkspersonen har resultater fra tidligere Rb1 IHC-testing i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium, fravikes kravet om screening for å vurdere Rb1-proteinstatus.
• Pasienter med tilbakevendende diffust intrinsic hjernestammegliom (DIPG) som har en atypisk presentasjon må også sende inn tumorvevet for Rb1-proteinstatusbekreftelse eller gi tidligere testresultater fra et CLIA-sertifisert laboratorium; Pasienter som har blitt biopsiert for atypisk DIPG, men som ikke har tilstrekkelig vev for Rb1-screening, er ikke kvalifisert

• Kroppsoverflate (BSA)

  • Pasienter innrullert på dosenivå -1 må ha BSA >= 0,55m^2
  • Pasienter innrullert på dosenivå -0,5 må ha BSA >= 0,75m^2
  • Pasienter innrullert på dosenivå 0 må ha BSA >= 0,55m^2
  • Pasienter registrert på dosenivå 1 må ha BSA >= 0,75m^2
  • Pasienter som er registrert på dosenivå 2 og 3 må ha BSA >= 0,45m^2
• Pasienter som er kandidater for påmelding til fase I eller kirurgiske studier må signere et screeningsamtykke og gi pre-trial tumormateriale for Rb1-testing med mindre testing ikke er nødvendig på grunn av diagnose eller tilgjengeligheten av tidligere Rb1 IHC-resultater; screeningsamtykket skal innhentes i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Pasienter som screenes for denne studien bør forventes å oppfylle kriteriene for behandling
• FØR STUDIEINNMELDING
• FASE I (STRATUM 1): Pasienten har intakt Rb1-protein bekreftet enten fra tidligere resultater eller screenet vev; all testing må utføres i et CLIA-sertifisert laboratorium; DIPG-pasienter med røntgentypisk utseende vil fravikes dette kravet
• FASE I (STRATUM 1): Pasienter med en histologisk bekreftet diagnose av en primær CNS-tumor som er tilbakevendende, progressiv eller refraktær; alle svulster må ha histologisk verifikasjon av HGG, medulloblastom, CNS embryonal tumor (NOS), ependymoma eller ATRT; pasienter med lavgradige gliomer er ekskludert

• FASE I (STRATUM 1): Pasienter med progressiv DIPG, som definert av progressive nevrologiske abnormiteter eller forverret nevrologisk status som ikke er forklart av årsaker som ikke er relatert til tumorprogresjon (f. ELLER en økning i den todimensjonale målingen, med den minste sykdomsmålingen som er registrert siden siste behandling som referanse, ELLER utseendet til en ny svulstlesjon siden diagnosen

  • Vennligst merk:

    • Pasienter med en radiografisk typisk DIPG, definert som en svulst med et pontint episenter og diffus involvering av mer enn 2/3 av pons, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse
    • Pasienter med pontine lesjoner som ikke oppfyller disse radiografiske kriteriene vil være kvalifisert dersom det er histologisk bekreftelse av malignt gliom WHO II-IV. Disse pasientene må ha radiografisk bevis på progresjon

• KIRURGISK STUDIE (STRATUM 2): Pasienter må ha tilbakevendende eller refraktær sykdom med en histologisk diagnose enten ved diagnosetidspunktet eller ved tilbakefall av ett av følgende:

  • HG G
  • Medulloblastom,
  • CNS embryonal svulst (NOS),
  • Ependymom, eller
  • ATRT

• KIRURGISK STUDIE (STRATUM 2): Pasienter for hvilke kirurgisk inngrep er klinisk indisert (brutto total reseksjon eller subtotal reseksjon) ved residiv og er mottakelige for å få ribociclib i 7 ? 10 dager før reseksjon

  • Merk: Pasienter med DIPG er ekskludert fra den kirurgiske studien

• BSA

  • Pasienter innrullert på dosenivå -1 må ha BSA >= 0,55m2
  • Pasienter innrullert på dosenivå -0,5 må ha BSA >= 0,75m2
  • Pasienter innrullert på dosenivå 0 må ha BSA >= 0,55m2
  • Pasienter innrullert på dosenivå 1 må ha BSA >= 0,75m2
  • Pasienter innrullert på dosenivå 2 og 3 må ha BSA >= 0,45m2
• Pasienter må ha mottatt annen behandling enn kirurgi og må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling og må oppfylle følgende minimumsvarighet fra tidligere anti-kreft-rettet behandling før innrullering
• Pasienter må ha fått sin siste dose med kjent myelosuppressiv kreftbehandling minst 21 dager før innmelding eller minst 42 dager hvis nitrosourea

• Biologisk eller undersøkelsesmiddel (anti-neoplastisk): Pasienten må ha kommet seg etter enhver akutt toksisitet som potensielt er relatert til midlet og fått sin siste dose av undersøkelsesmidlet eller biologisk middel >= 7 dager før studieregistrering

  • For legemidler som har kjente uønskede hendelser som forekommer utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår
• Monoklonal antistoffbehandling og midler med kjent forlenget halveringstid: Minst tre halveringstider må ha gått før påmelding.

• Pasienter må ha hatt sin siste brøkdel av:

  • Kraniospinal bestråling (> 24 GRÅ [Gy]) eller bestråling av hele kroppen > 12 uker før påmelding
  • Fokal bestråling > 2 uker før påmelding
  • >= 3 måneder siden autolog benmargs-/stamcelletransplantasjon før registrering

• Nevrologisk status

  • Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er stabile i minimum 1 uke før innskrivning
  • Pasienter med anfallsforstyrrelser kan bli registrert hvis anfall er godt kontrollert på et antiepileptika som ikke er en sterk induktor eller hemmer av CYP3A4/5 er kvalifisert

• Ytelsesstatus

  • Fase I: Karnofsky ytelsesskala (KPS for > 16 år) eller Lansky ytelsespoeng (LPS for =< 16 år) vurdert innen én uke etter påmelding må være >= 50
  • Kirurgisk studie: Karnofsky ytelsesskala (KPS for > 16 år) eller Lansky ytelsesscore (LPS for =< 16 år) vurdert innen én uke etter påmelding må være >= 60
  • Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av nevrologiske underskudd, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,0 x 10^9 celler/L
• * Blodplater >= 100 x 10^9 celler/L (ikke støttet, definert som ingen blodplatetransfusjon innen 7 dager)
• Hemoglobin >= 8g/dl (støttes ikke)
• Total bilirubin =< 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Albumin >= 2 g/dl
• Serumkreatinin basert på alder/kjønn; pasienter som ikke oppfyller kriteriene, men som har 24 timers kreatininclearance eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 er kvalifisert
• Pasienter som får deksametason må ha en stabil eller avtagende dose i minst 1 uke før innmelding
• Pasienter må være fri for alle kolonidannende vekstfaktor(er) i minst 1 uke før innmelding (dvs. filgrastim, sargramostim eller erytropoietin); 2 uker må ha gått dersom pasienter fikk langtidsvirkende formuleringer
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest

• Pasienter som kan føde eller bli far til barn, må være villige til å bruke en medisinsk akseptabel form for prevensjon mens de behandles i denne studien; Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder

  • Kombinasjon av noen av de to følgende

    • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
    • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/ vaginal stikkpille
  • Merk: orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon; ved bruk av oral prevensjon, bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling
• Kvinnelige pasienter må samtykke i å ikke amme spedbarnet mens de er på studiet; Pasienter som kan bli far til barn (definert som > Tanner stadium 2) må bruke kondom under samleie mens de tar stoffet under behandlingen, i 8 uker etter avsluttet behandling og bør ikke bli far til barn i denne perioden; Det kreves at kondom også brukes av vasektomiserte menn under samleie med en mannlig eller kvinnelig partner for å forhindre levering av studiemedikamentet via sæd
• Pasienten eller forelderen/foresatte er i stand til å forstå samtykket og er villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer; samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ellers anses som klinisk uegnet for kirurgisk reseksjon (gjelder kun for kirurgiske studier)
• Pasienter som ammer
• Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling, sette dem i ytterligere risiko for toksisitet eller ville forstyrre studien prosedyrer eller resultater

• Pasienter som mottar annen kreftbehandling eller undersøkelses- eller/og antineoplastiske terapier, inkludert kjemoterapi, immunterapi, målterapi, biologiske responsmodifikatorer

  • Tidligere behandling med CDK4/6-hemmere (som PD-0332991, abemaciclib) og/eller mTOR-hemmere (som sirolimus, temsirolimus eller everolimus)
  • Pasienter som for tiden mottar behandling med midler som er kjent for å forårsake korrigert QT (QTc) forlengelse eller indusere Torsades de Pointes
  • Kjent behov for større operasjon innen 14 dager etter første dose ribociclib og everolimus; Vennligst merk: gastrostomi, innsetting av en gastrostomi (G) sonde, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi og sentral venøs tilgang regnes IKKE som større operasjoner

• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før registrering:

  • Kjente sterke og moderate induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert enzyminduserende antikonvulsive legemidler (EIACDs), grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit og Sevilla-appelsiner
  • Substrater av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks
  • Urtepreparater/medisiner (unntatt vitaminer) inkludert, men ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, sagpalmetto, svart cohosh og ginseng; Pasienter bør slutte å bruke alle urtemedisiner og kosttilskudd minst 7 dager før påmelding

• Klinisk signifikant aktiv hjertesykdom, ukontrollert hjertesykdom og/eller en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før screening
  • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Pasienten har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO)
  • Anamnese med hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik innen 12 måneder etter screening

  • Langt QT-syndrom eller kjent familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:

    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller dager før oppstart av studiemedikamentet) eller erstattet med sikker alternativ medisinering

  • 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), en av følgende hjerteparametre:

    • QTc > 480 msek

  • Hypertensjon definert som:

    • Pasienter 1-17 år med blodtrykk som er større enn eller lik 95. persentilen for alder, høyde og kjønn på tidspunktet for innskrivning; Pasienter som er ≥ 18 år med blodtrykk > 140/90 mm Hg ved registreringstidspunktet.
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumadinavledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet.
• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor ribociclib eller noen av dets hjelpestoffer
• Pasienter med manglende evne til å returnere for nødvendige oppfølgingsbesøk eller få oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi eller for å overholde legemiddeladministrasjonsplanen, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner.