Ribociclib ed Everolimus nel trattamento di bambini con tumori cerebrali maligni ricorrenti o refrattari

Criterio di inclusione:

• AMMISSIBILITÀ PER LO SCREENING
• Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di glioma di alto grado (HGG), medulloblastoma, tumore embrionale del SNC (non altrimenti specificato [NAS]), ependimoma o tumore rabdoide teratoide atipico (ATRT) ricorrente, progressivo o refrattario
• I pazienti con glioma pontino intrinseco diffuso ricorrente (DIPG) con aspetto radiografico tipico che sono stati sottoposti a biopsia sono eleggibili a condizione che vi sia conferma istologica di glioma maligno Organizzazione mondiale della sanità (OMS) II-IV; Lo screening Rb1 per questi pazienti è richiesto solo se è disponibile tessuto adeguato
• I pazienti con tumori ricorrenti del tronco cerebrale con una presentazione atipica che sono stati sottoposti a biopsia sono eleggibili a condizione che vi sia conferma istologica di glioma maligno WHO II-IV; questi pazienti devono essere sottoposti a screening Rb1; questi pazienti devono avere evidenza radiografica di progressione
• I pazienti con gliomi maligni secondari saranno eleggibili per questo studio ma devono essere conformi a tutti gli altri requisiti di ammissibilità; sono esclusi i pazienti con gliomi di basso grado
• Il tessuto tumorale incorporato in paraffina fissato in formalina (preferibilmente dalla recidiva più recente) deve essere disponibile per valutare lo stato della proteina Rb1 prima dell'arruolamento nella fase I o nello studio chirurgico; se il soggetto ha risultati da precedenti test IHC Rb1 in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act), il requisito per lo screening per valutare lo stato della proteina Rb1 è revocato
• I pazienti con glioma intrinseco diffuso ricorrente del tronco encefalico (DIPG) che presenta una presentazione atipica devono anche presentare il tessuto tumorale per la conferma dello stato della proteina Rb1 o fornire risultati di test precedenti da un laboratorio certificato CLIA; i pazienti che sono stati sottoposti a biopsia per DIPG atipico ma non hanno tessuto sufficiente per lo screening Rb1 non sono ammissibili

• Superficie corporea (BSA)

  • I pazienti arruolati al livello di dose -1 devono avere una BSA >= 0,55 m^2
  • I pazienti arruolati al livello di dose -0,5 devono avere una BSA >= 0,75 m^2
  • I pazienti arruolati al livello di dose 0 devono avere una BSA >= 0,55 m^2
  • I pazienti arruolati al livello di dose 1 devono avere una BSA >= 0,75 m^2
  • I pazienti arruolati al livello di dose 2 e 3 devono avere una BSA >= 0,45 m^2
• I pazienti candidati all'arruolamento per gli studi di fase I o chirurgici devono firmare un consenso allo screening e fornire materiale tumorale pre-trial per il test Rb1 a meno che il test non sia necessario a causa della diagnosi o della disponibilità di precedenti risultati IHC Rb1; il consenso allo screening va ottenuto secondo le linee guida istituzionali
• I pazienti sottoposti a screening per questo studio dovrebbero soddisfare i criteri per il trattamento
• PRIMA DELL'ISCRIZIONE AGLI STUDI
• FASE I (STRATUM 1): il paziente ha la proteina Rb1 intatta confermata dai risultati precedenti o dal tessuto sottoposto a screening; tutti i test devono essere eseguiti in un laboratorio certificato CLIA; I pazienti con DIPG con aspetto radiograficamente tipico saranno esentati da questo requisito
• FASE I (STRATUM 1): Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di tumore primitivo del SNC ricorrente, progressivo o refrattario; tutti i tumori devono avere una verifica istologica di HGG, medulloblastoma, tumore embrionale del SNC (NOS), ependimoma o ATRT; sono esclusi i pazienti con gliomi di basso grado

• FASE I (STRATUM 1): Pazienti con DIPG progressivo, come definito da anomalie neurologiche progressive o peggioramento dello stato neurologico non spiegato da cause non correlate alla progressione del tumore (ad esempio, tossicità da anticonvulsivanti o corticosteroidi svezzamento, disturbi elettrolitici, sepsi, iperglicemia, ecc.), OPPURE un aumento della misurazione bidimensionale, prendendo come riferimento la più piccola misurazione della malattia registrata dall'ultimo trattamento, OPPURE la comparsa di una nuova lesione tumorale dalla diagnosi

  • Notare che:

    • I pazienti con un DIPG radiograficamente tipico, definito come tumore con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso di più di 2/3 del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica
    • I pazienti con lesioni pontine che non soddisfano questi criteri radiografici saranno eleggibili se vi è conferma istologica di glioma maligno WHO II-IV. Questi pazienti devono avere evidenza radiografica di progressione

• STUDIO CHIRURGICO (STRATUM 2): i pazienti devono avere una malattia ricorrente o refrattaria con una diagnosi istologica al momento della diagnosi o al momento della recidiva di uno dei seguenti:

  • HGG
  • medulloblastoma,
  • Tumore embrionale del SNC (NAS),
  • Ependimoma, o
  • ATTR

• STUDIO CHIRURGICO (STRATUM 2): Pazienti per i quali è clinicamente indicato l'intervento chirurgico (resezione totale lorda o resezione subtotale) alla recidiva e sono suscettibili di ricevere ribociclib per 7? 10 giorni prima della resezione

  • Nota: i pazienti con DIPG sono esclusi dallo studio chirurgico

• BSA

  • I pazienti arruolati al livello di dose -1 devono avere una BSA >= 0,55 m2
  • I pazienti arruolati al livello di dose -0,5 devono avere una BSA >= 0,75 m2
  • I pazienti arruolati al livello di dose 0 devono avere una BSA >= 0,55 m2
  • I pazienti arruolati al livello di dose 1 devono avere una BSA >= 0,75 m2
  • I pazienti arruolati al livello di dose 2 e 3 devono avere una BSA >= 0,45 m2
• I pazienti devono aver ricevuto una terapia precedente diversa dalla chirurgia e devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno 21 giorni prima dell'arruolamento o almeno 42 giorni se nitrosourea

• Agente biologico o sperimentale (antineoplastico): il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico >= 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio

  • Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi
• Trattamento con anticorpi monoclonali e agenti con emivita prolungata nota: devono essere trascorse almeno tre emivite prima dell'arruolamento.

• I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

  • Irradiazione craniospinale (> 24 GRAY [Gy]) o irradiazione corporea totale> 12 settimane prima dell'arruolamento
  • Irradiazione focale > 2 settimane prima dell'arruolamento
  • >= 3 mesi dal trapianto autologo di midollo osseo/cellule staminali prima dell'arruolamento

• Stato neurologico

  • I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento
  • I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le convulsioni sono ben controllate con un farmaco antiepilettico che non è un forte induttore o inibitore del CYP3A4/5 sono ammissibili

• Lo stato della prestazione

  • Fase I: la scala delle prestazioni Karnofsky (KPS per > 16 anni) o il punteggio delle prestazioni Lansky (LPS per =< 16 anni) valutato entro una settimana dall'iscrizione deve essere >= 50
  • Studio chirurgico: la scala delle prestazioni Karnofsky (KPS per > 16 anni di età) o il punteggio delle prestazioni Lansky (LPS per = < 16 anni di età) valutato entro una settimana dall'arruolamento deve essere >= 60
  • I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,0 x 10^9 cellule/L
• * Piastrine >= 100 x 10^9 cellule/L (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni)
• Emoglobina >= 8g/dl (non supportata)
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT]) =< 3 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Albumina >= 2 g/dl
• Creatinina sierica basata su età/sesso; pazienti che non soddisfano i criteri ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) (radioisotopo o iotalamato) >= 70 mL/min/1,73 m^2 sono ammissibili
• I pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento
• I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita formanti colonie per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento (ad es. filgrastim, sargramostim o eritropoietina); Devono essere trascorse 2 settimane se i pazienti hanno ricevuto formulazioni ad azione prolungata
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo

• I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico durante il trattamento in questo studio; I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

  • Combinazione di uno dei due seguenti

    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco; in caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio
• Le pazienti di sesso femminile devono accettare di non allattare al seno i loro bambini durante lo studio; i pazienti in età fertile (definiti come > stadio Tanner 2) devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco durante il trattamento, per 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo; un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati durante i rapporti con un partner maschio o femmina al fine di impedire la consegna del farmaco in studio attraverso lo sperma
• Il paziente o il genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali

Criteri di esclusione:

• Pazienti che sono altrimenti ritenuti clinicamente non idonei alla resezione chirurgica (applicabile solo per studio chirurgico)
• Pazienti che allattano
• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, li esporrebbe a un rischio aggiuntivo di tossicità o interferirebbe con lo studio procedure o risultati

• Pazienti che stanno ricevendo altre terapie antitumorali o sperimentali e/o antineoplastiche, tra cui chemioterapia, immunoterapia, terapia target, modificatori della risposta biologica

  • Precedente trattamento con inibitori CDK4/6 (come PD-0332991, abemaciclib) e/o inibitori mTOR (come sirolimus, temsirolimus o everolimus)
  • Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con agenti noti per causare un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) o indurre torsioni di punta
  • Necessità nota di intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dalla prima dose di ribociclib ed everolimus; si prega di notare: la gastrostomia, l'inserimento di un tubo gastrostomico (G), lo shunt ventricolo-peritoneale, la ventricolostomia endoscopica e l'accesso venoso centrale NON sono considerati interventi di chirurgia maggiore

• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'arruolamento:

  • Induttori o inibitori forti e moderati noti del CYP3A4/5, inclusi farmaci anticonvulsivanti che inducono enzimi (EIACD), pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
  • Substrati di CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto
  • Preparati erboristici/medicinali (ad eccezione delle vitamine) inclusi, ma non limitati a: erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, cohosh nero e ginseng; i pazienti devono interrompere l'uso di tutti i farmaci a base di erbe e integratori alimentari almeno 7 giorni prima dell'arruolamento

• Malattia cardiaca attiva clinicamente significativa, malattia cardiaca incontrollata e/o anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
  • Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • Anamnesi di qualsiasi aritmia cardiaca, ad esempio ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anormalità della conduzione entro 12 mesi dallo screening

  • Sindrome del QT lungo o storia familiare nota di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti condizioni:

    • Fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) tra cui ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica
    • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri

  • Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), uno qualsiasi dei seguenti parametri cardiaci:

    • QTc > 480 ms

  • Ipertensione definita come:

    • Pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni con pressione arteriosa maggiore o uguale al 95° percentile per età, altezza e sesso al momento dell'arruolamento; Pazienti di età ≥ 18 anni con pressione arteriosa > 140/90 mm di Hg al momento dell'arruolamento.
• Il paziente è attualmente in trattamento con warfarin o altro anticoagulante derivato dalla cumadina per il trattamento, la profilassi o altro.
• Il paziente ha una nota ipersensibilità a ribociclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Pazienti con impossibilità di tornare per le visite di follow-up richieste o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio.