アルコール腎除神経の有効性と機構的影響の生理学的研究
高血圧は、米国の主な死亡原因の 2 つである心臓病と脳卒中の主要な危険因子です。 高血圧は一般的かつ広範囲にわたる問題です。残念ながら、現在の治療戦略では、処方薬を服用しなかったり（費用、副作用、不便さなどの理由で）、あるいは治療反応がなかったりするため、患者の最大 50% で血圧を適切にコントロールできません。 実際、患者の 50% が薬物療法開始後 6 ～ 12 か月以内に降圧薬の服用を中止すると推定されています。
腎除神経と呼ばれる新しいアプローチに対する熱意にもかかわらず、現時点では、腎除神経が結果的に影響を与える可能性のある複数の調節経路に対する腎除神経の降圧効果についての統合的な研究は存在しない。 前臨床モデルからの実験的証拠は、その効果がレニン-アンジオテンシン系の変化による遠心性交感神経活動の低下によるものであり、それによって血圧が低下することを示唆しています。 ヒトを対象とした非制御臨床研究では、この処置が効果的であれば、腎臓の交感神経活動も低下させる可能性があることが示唆されています。 しかし、単極高周波療法に対する交感神経の反応は非常にばらつきがあります。 さらに、人間に対して行われた処置の有効性の評価は行われていません。 したがって、この種の処置がヒトの血圧を低下させる実際のメカニズムはほとんど不明であり、この侵襲的処置に適切な患者を特定することは非常に困難である。
最近、エタノール (EtOH) を使用した化学的腎除神経により、少数の抵抗性高血圧患者の血圧が著しく低下することが実証されました。 しかし、この新しい技術をヒトに使用して血圧が変化するメカニズムは完全に不明であり、手順の有効性も評価されていません。 したがって、この新しいアプローチを使用した腎除神経後にヒトの腎交感神経活動が低下するかどうかは不明です。 研究者らは、化学的腎動脈除神経が交感神経活動に及ぼす影響を判定するために、高分解能の生理学的検査を使用することを提案している。
したがって、この生理学的研究の全体的な目的は、（治療アドヒアランスまたは治療への反応の欠如により）従来の治療ではコントロールできない高血圧症のヒトにおける化学的腎神経除神経の総合的な機構的影響の最初の詳細な評価を提供することである。
調査の概要
詳細な説明
AIM1: 研究の最初の目的は、腎交感神経活動の変化における化学的腎除神経の有効性を判定することです。 この目的は、腎除神経後 8 週間 (+/- 7 日) の尿中カテコールアミンと腎臓の交感神経活動の変化によって評価されます。 具体的には、研究者らは腎除神経後の腎皮質における6-18F-フルオロドーパミン放射能のピーク濃度の変化を比較する予定である。 腎皮質における6-18F-フルオロドーパミン放射能の減少の所見は、化学的除神経によって腎臓における交感神経支配が減少したことを示唆するであろう。 有効性の二次評価は、尿中ノルアドレナリンの排泄の変化によって行われ、24 時間の採尿によって評価されます。 さらに、研究者らは、腎臓からの全身的な寄与を分離するために、血漿ノルエピネフリンおよびメタネフリン濃度を測定する予定である。 ここでも、腎除神経による腎臓の交感神経支配の減少により、ノルエピネフリンの排泄が減少します。
目的 2: 研究の 2 番目の目的は、高分解能生理学的検査を利用して、化学的腎除神経が血圧の統合的調節をどのように変化させるかを特定することです。 この提案には、この研究室で十分に確立されている血圧調節を調べるために古典的な生理学的手法を使用することが含まれています。 簡単に説明すると、検査には血行力学、自律神経機能、神経ホルモン量制御、腎血流、内皮機能、血管コンプライアンスの詳細な評価が含まれます。 平均血圧は心拍出量×全末梢抵抗の積ですが、血圧の低下は腎臓の神経除去後のさまざまなメカニズムを介して起こる可能性があります。 この研究の後、研究者らは血圧がどのように低下するのか、そして反応に個人差があるのかどうかを特徴づけることができるでしょう。
実験プロトコル。 すべての患者は、ベースライン時と腎除神経の8週間後に一連の検査を受ける必要があります。 8週間の予約で、患者は6か月後と12か月後に診察室血圧測定、外来血圧モニタリング、バイタルサイン、有害事象、腎臓の解剖学的構造の評価（6か月時点および腎機能の評価）により再度追跡調査される。
自律機能検査と血液量 (ベースライン、8 週目): 検査の前に、すべての患者は、提供される標準化された等カロリー食を 3 日間摂取します。 食事は、DASH 食事 (高血圧を阻止するための食事アプローチ) の原則に従います。 さらに、患者は検査の24時間以上前にカフェインとアルコール飲料を避け、その他の水分摂取は自由に行います。 すべての研究は、12 時間以上の絶食後の朝に行われます。 FGF-23、電解質、ヘモグロビン、ヘマトクリット、インスリンおよびグルコースの測定のために、空腹時安静時の血液サンプルが採取されます。 患者は、この訪問の朝に投薬を控えるよう指示され、投薬遵守を確認するために尿サンプルが収集されます。 自発呼吸と制御呼吸、バルサルバ、冷昇圧試験、運動後の循環停止を伴う疲労に対する最大下握力、30°および60°のヘッドアップチルトなどの自律機能検査が実行されます。 測定には以下が含まれます: 微小神経撮影法によって腓骨神経から記録された MSNA、心拍ごとの動脈圧 (Nexfin、BMEYE)、電気血圧計 (Suntech) によって測定される上腕血圧、心拍数 (HR、ECG の II 誘導)、心拍出量（Qc、修正アセチレン再呼吸法）、一回拍出量（SV=Qc/HR）、ドップラーからの腎動脈血流量、および総末梢抵抗（TPR=平均BP/Qc）。 神経液性測定には、カテコールアミン、血漿レニン活性、アルドステロン、およびバソプレシンが含まれます。ベースラインおよび 60 度のヘッドアップ チルトの 20 分後に実行されます。 交感神経の血管伝達は、ベースラインでの前腕血流および血管コンダクタンス (ドップラー超音波) と MSNA の同時測定によって決定されます。 血液量は、改良型一酸化炭素再呼吸法により座位で測定されます。
血管、心室、および内皮機能検査（ベースライン、8週間、6か月）：収縮期血圧は主に動脈硬化と後負荷によって決まるため、研究者はさまざまな方法で腎除神経の効果を測定します。 動脈硬化は SphygmoCor デバイスを使用して測定され、そこから末梢および中枢の脈波速度、増大指数、および中心血圧が測定されます。 さらに、Windkessel モデルに基づいて、総動脈コンプライアンスは 1 回拍出量 / 脈圧から計算され、有効動脈スタンスは収縮末期圧 / 1 回拍出量から計算されます。 大動脈年齢は、Modelflow 法と血管コンプライアンスをベータ剛性として使用して導出されます。 標準的なエコー装置 (Phillips、iE33) を使用して、左心室容積と脈波ドプラの 2 次元および 3 次元エコー、組織ドプラ パラメータ、および拡張機能の評価のためのカラー M モード ドプラも実行されます。 ねじれとひずみのオフライン解析は、市販のソフトウェア (Qlab) を使用して実行されます。 最後に、上腕動脈血流媒介性 (内皮依存性) およびニトログリセリン誘発性 (内皮非依存性) の血管拡張を、仰臥位で高解像度ドップラー超音波装置を使用して測定します。
陽電子放射断層撮影法（PET）イメージング（ベースライン、8週間）：私たちの研究に参加することに同意した被験者は、メリーランド州ベセスダの国立神経障害・脳卒中研究所に行き、PETを使用して腎臓の交感神経活動のPETイメージングを受けます。 CTスキャナー（シーメンス）。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75231
- The Institute for Exercise and Environmental Medicine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
9.1 登録の対象基準を示してください: 6 人の患者がこの研究に参加します。 コントロールされていない高血圧（診療所収縮期血圧が目標レベル > 140mmHg に達していないと分類される）を主治医、緊急治療室（ER）、高血圧専門診療所、または緊急治療センターに受診している患者は、参加するよう求められます。
含める基準には次のものが含まれます。
- 患者は治療済みまたは未治療の高血圧症を患っている。
- 18～75歳の成人、男性または女性
- 患者の臨床最高血圧が140mmHgを超える（3回の測定の平均）、またはII型糖尿病患者の場合は135mmHgを超える
- 患者は、24時間の外来血圧モニタリングに基づいて、日中平均収縮期血圧が135以上、拡張期血圧が85mHg以上である。
- 治験責任医師は、ロサルタン/ヒドロクロロチアジドの標準的なバックグラウンドレジメンの使用により、被験者を最大12週間（導入4週間と治療後8週間）安全に管理できると判断した。真の抵抗性高血圧症の患者は、研究期間中、現在の降圧療法を維持する必要がある。
除外基準。 以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、研究の対象となりません。
- 患者は二次性高血圧症を患っている、または二次性高血圧症の疑いがある
- 高血圧の治療に使用される可能性のある全身薬の使用、治験の非高血圧適応症（例： 心房細動/心房粗動、心不全、または心拍数制御のためのカルシウムチャネル遮断薬）。
- 腎動脈狭窄 ≥ 直径 50% の狭窄または動脈瘤
- 心房細動のある患者。
- 患者は1型糖尿病を患っている
- 患者は 2 型糖尿病を患っており、末梢神経障害の証拠がある
- -以前の腎動脈のステント留置術またはバルーン血管形成術の病歴。
- 未治療の甲状腺機能低下症または副甲状腺機能低下症。
- 起立性低血圧は、3分間立った後の収縮期血圧が20 mmHgを超える、および/または拡張期血圧が10 mmHgを超える低下として定義されます。
画像処理（CT血管造影またはMR血管造影または腎血管造影）によって評価された腎動脈の解剖学的構造は、以下の基準を満たす：
- 単一の腎動脈または 2 つの腎動脈、いずれかの直径が < 5 mm、> 7 mm、または長さが < 11 mm の場合、
- 直径 > 2.0 mm および < 5.0 mm の副腎動脈、
- 治験責任医師の判断に基づく過度の腎動脈蛇行、
- 中等度または重度のびまん性腎動脈石灰化、および/または
- 腎カテーテル法のリスクを高める腎臓の解剖学的腎血管異常（腎画像検査で評価）。
- 処置のための経皮的アクセスを妨げる閉塞性末梢血管疾患。
- 患者は片側の腎臓が機能していない、または腎臓のサイズが不均等である（腎臓間の腎臓の長さの差が2cmを超える）ことが知られています。
- 単一腎臓、腎臓腫瘍、尿路閉塞、またはその他の解剖学的異常。 注: 単純性腎嚢胞は除外されません。
- 以前の腎除神経。
- 腎移植の既往。
- 推定 eGFR (CKD-Epi 式による) 1.73 m2 あたり 45 mL/分以下、または慢性腎代替療法を受けている。 eGFR が 1.73 平方メートルあたり 60 mL/分未満の患者は、処置後および/または造影剤曝露後に追加の腎機能モニタリングを受けます。
- 原因不明の低カリウム血症（例： カリウム消耗性利尿薬を服用していない患者では、K < 3.5 mEq/L）。
- 腕の大きさ（腕囲＞50cm）、あるいは治験責任医師や治験コーディネーターが特定したその他の理由により、ABPM装置を使用できない患者。
- 治験責任医師の意見では、血圧の大幅な低下は禁忌である重度の心臓弁狭窄症の患者。
- 無症候性以上の心不全、ニューヨーク心臓協会機能分類、クラス I、ステージ B 心不全
- -スクリーニング前の6ヶ月間に心筋梗塞、不安定狭心症、または脳卒中の病歴がある患者
- 既知の原発性または続発性肺高血圧症。
- 活動性感染症。
- 慢性的な酸素供給を必要とする患者、または重度の COPD を患っている患者。
- 患者は造影剤に対する過敏症が知られており、適切な前投薬ができない
- 脱水アルコール注射に対する既知の過敏症。
- -スクリーニング時に血小板数が75,000/マイクロリットル未満、および/または既知の出血素因または凝固障害。
- 抗凝固薬（ワルファリン、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、低分子量ヘパリンなど）の投与は、研究者の意見では治験手順の安全性に影響を与えると考えられます。 アスピリンやチエノピリジン（クロピドグレルなど）などの抗血小板薬の使用は許可されています。
- 患者は現在薬物乱用の問題を抱えている（例： アルコール、違法薬物など）。
- 高用量のステロイドまたは免疫抑制療法を受けている患者。
- 患者はスクリーニング前の3ヶ月間に心筋梗塞、不安定狭心症、または脳卒中の病歴がある。
- 子癇前症の病歴のある患者
- 線維筋性異形成の患者
- 6か月以内に腎盂腎炎の病歴のある患者
- -再発性（1回以上のエピソード）腎結石の病歴がある患者、または過去1年以内に腎結石の病歴がある患者
妊娠中、授乳中、または試用期間中に妊娠を計画している。
注: 対象者が妊娠の可能性がある場合、プロトコールに定義されているように、避妊の使用に同意します。
- データを解釈する能力に悪影響を与える、被験者の治験手順の完了を妨げる、または余命が12か月未満であると研究者が判断した急性または慢性の状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：腎除神経
エタノールの血管外投与のためのペレグリン カテーテルを使用した腎除神経
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神経分解性アルコールの血管外投与による腎動脈の両側性除神経
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腎臓の交感神経活動
時間枠：8週間後の腎交感神経活動の変化
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18F-フルオロドーパミンによる腎臓のスキャン
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8週間後の腎交感神経活動の変化
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血圧
時間枠：除神経後 24 時間、1 週間、8 週間、6 か月、12 か月後の外来血圧の変化。
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24時間外来血圧
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除神経後 24 時間、1 週間、8 週間、6 か月、12 か月後の外来血圧の変化。
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筋肉の交感神経活動
時間枠：腎除神経後8週間、6か月後の筋交感神経系活動の変化
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安静時および自律機能検査中の筋肉の交感神経系活動
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腎除神経後8週間、6か月後の筋交感神経系活動の変化
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血管機能
時間枠：腎除神経後8週間、6か月後の血流媒介拡張の変化
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流れを介した拡張
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腎除神経後8週間、6か月後の血流媒介拡張の変化
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血管の硬さ
時間枠：腎除神経後8週間、6か月後の脈波伝播速度の変化
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脈波伝播速度
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腎除神経後8週間、6か月後の脈波伝播速度の変化
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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