Fysiologinen tutkimus alkoholin munuaisten denervaation tehokkuudesta ja mekaanisista vaikutuksista

Tavoite 1: Tutkimuksen ensimmäinen tavoite on määrittää kemiallisen munuaisdenervaation tehokkuus munuaisten sympaattisen hermon toiminnan muuttamisessa. Tämä tavoite arvioidaan virtsan katekoliamiinien muutoksen ja sympaattisen aktiivisuuden perusteella munuaisissa 8 viikkoa munuaisen denervaatiosta (+/- 7 päivää). Erityisesti tutkijat vertaavat 6-18F-fluorodopamiinin radioaktiivisuuden huippupitoisuuksien muutosta munuaiskuoressa munuaisten denervaation jälkeen. Havainto 6-18F-fluorodopamiinin radioaktiivisuuden vähenemisestä munuaiskuoressa viittaa siihen, että kemiallinen denervaatio on vähentänyt sympaattista hermotusta munuaisissa. Toissijainen tehon arviointi tapahtuu norepinefriinin virtsaan erittymisen muutoksilla, joka arvioidaan 24 tunnin virtsankeräyksellä. Lisäksi tutkijat mittaavat plasman norepinefriinin ja metanefriinin pitoisuudet eristääkseen systeemisen vaikutuksen munuaisista. Jälleen munuaisten sympaattisen hermotuksen väheneminen munuaisten denervaatiolla vähentää norepinefriinin erittymistä.

TAVOITE 2: Tutkimuksen toinen tavoite on käyttää korkearesoluutioisia fysiologisia testejä sen selvittämiseksi, kuinka kemiallinen munuaisten denervaatio muuttaa verenpaineen integroivaa säätelyä. Ehdotus edellyttää klassisten fysiologisten tekniikoiden käyttöä verenpaineen säätelyn tutkimiseksi, jotka ovat vakiintuneet tässä laboratoriossa. Lyhyesti sanottuna testi sisältää yksityiskohtaisen arvioinnin hemodynamiikasta, autonomisesta toiminnasta, neurohormonaalisen tilavuuden hallinnasta, munuaisten verenkierrosta, endoteelitoiminnasta ja verisuonten mukautumisesta. Vaikka keskimääräinen verenpaine on sydämen minuuttitilavuuden × perifeerisen kokonaisvastuksen tulos, verenpaineen lasku voi tapahtua useiden erilaisten mekanismien kautta munuaisten denervaation jälkeen. Tämän tutkimuksen jälkeen tutkijat pystyvät luonnehtimaan, kuinka verenpaine laskee ja onko vasteessa yksilöllistä vaihtelua.

Kokeellinen protokolla. Kaikille potilaille on tehtävä useita testejä lähtötilanteessa ja 8 viikon kuluttua munuaisten denervaatiosta. Viikon 8 vastaanotolla potilaita seurataan uudelleen 6 ja 12 kuukauden iässä toimistoverenpainemittauksella, ambulatorisella verenpainemittauksella, elintoimintojen, haittatapahtumien, munuaisten anatomian arvioinnilla (6 kuukauden kohdalla ja munuaisten toiminnan arviointi).

Autonomisen toiminnan testaus ja veritilavuus (lähtötaso, viikko 8): Ennen testausta kaikki potilaat nauttivat standardoitua isokalorista ruokavaliota 3 päivän ajan. Ruokavalio noudattaa DASH-ruokavalion (Dietary Approaches to Stop Hypertension) periaatteita. Lisäksi potilaat välttävät kofeiinia ja alkoholijuomia ≥ 24 tuntia ennen testausta, muun nesteen nauttiminen on ad libitum. Kaikki tutkimukset suoritetaan aamulla yli 12 tunnin paaston jälkeen. Lepotilasta otetaan paastoverinäyte FGF-23:n, elektrolyyttien, hemoglobiinin, hematokriitin, insuliinin ja glukoosin mittaamiseksi. Potilaita kehotetaan pidättämään lääkitys tämän käynnin aamuna ja virtsanäyte otetaan lääkityksen noudattamisen varmistamiseksi. Tehdään autonomiset toimintatestit, mukaan lukien spontaani ja hallittu hengitys, Valsalva, kylmäpainetesti, submaksimaalinen kädensija väsymykseen ja verenkiertopysähdys harjoituksen jälkeen, 30º ja 60º kallistus päätä ylöspäin. Mittauksiin kuuluvat: peroneaalhermosta mikroneurografialla tallennettu MSNA, lyönnistä lyöntiin valtimopaine (Nexfin, BMEYE), olkavarren verenpaine mitataan sähkösfygmomanometrialla (Suntech), syke (HR, EKG:n johto II), sydämen minuuttitilavuus (Qc, modifioitu asetyleenin uudelleenhengitysmenetelmä), aivohalvaustilavuus (SV=Qc/HR), munuaisvaltimon verenvirtaus dopplerista ja perifeerinen kokonaisvastus (TPR = keskimääräinen BP/Qc). Neurohumoraaliset mittaukset sisältävät: katekoliamiinit, plasman reniiniaktiivisuus, aldosteroni ja vasopressiini suoritetaan lähtötilanteessa ja 20 minuutin 60 asteen kallistuksen jälkeen. Sympaattinen verisuonitransduktio määritetään mittaamalla samanaikaisesti kyynärvarren verenvirtaus ja verisuonten konduktanssi (Doppler-ultraääni) ja MSNA lähtötilanteessa. Veren tilavuus mitataan istuma-asennossa modifioidulla hiilimonoksidi-uudelleenhengitystekniikalla.

Verisuonten, kammioiden ja endoteelin toiminnan testaus (lähtötaso, 8 viikkoa, 6 kuukautta): Koska systolinen verenpaine määräytyy suurelta osin valtimon jäykkyyden ja jälkikuormituksen perusteella, tutkijat mittaavat munuaisten denervaation vaikutusta useilla tavoilla. Valtimon jäykkyys mitataan SphygmoCor-laitteella, josta mitataan perifeerinen ja keskuspulssiaallon nopeus, augmentaatioindeksi ja keskusverenpaineet. Lisäksi Windkessel-malliin perustuen valtimoiden kokonaismyöntyvyys lasketaan iskutilavuudesta/pulssipaineesta, tehollinen valtimoasento lasketaan loppusystolisesta paineesta/iskutilavuudesta. Aortan ikä saadaan käyttämällä Modelflow-menetelmää ja verisuonten mukautumista beetajäykkyyteen. Kaksi- ja kolmiulotteinen kaiku vasemman kammion tilavuuksille ja pulssiaallon Doppler, Tissue Doppler -parametrit ja väri M-Mode Doppler diastolisen toiminnan arvioimiseksi suoritetaan myös käyttämällä tavallista kaikukonetta (Phillips, iE33). Offline-analyysi vääntöä ja venymistä varten suoritetaan käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevaa ohjelmistoa (Qlab). Lopuksi mitataan olkapäävaltimon virtausvälitteinen (endoteeliriippuvainen) ja nitroglyseriinin aiheuttama (endoteelista riippumaton) vasodilataatio käyttämällä korkearesoluutioista Doppler-ultraäänilaitetta makuuasennossa.

Positroniemissiotomografia (PET) -kuvaus (lähtötaso, 8 viikkoa): Koehenkilöt, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseemme, matkustavat National Institute of Neurological Disorders and Stroke -instituuttiin, Bethesda Marylandiin, ja heille suoritetaan PET-kuvaus sympaattisen toiminnan munuaisissa käyttämällä PET/ CT-skanneri (Siemens).