Fysiologisk studie av effektiviteten og mekanistiske effekter av alkohol nyredenervering

MÅL1: Det første målet med studien vil være å bestemme effekten av kjemisk nyredenervering for å endre nyre sympatisk nerveaktivitet. Dette målet vil bli vurdert ved endring i urin katekolaminer og sympatisk aktivitet i nyrene 8 uker etter renal denervering (+/- 7 dager). Spesielt vil etterforskerne sammenligne endringen i toppkonsentrasjoner av 6-18F-fluorodopamin-radioaktivitet i nyrebarken etter renal denervering. Et funn av reduksjon i 6-18F-fluorodopamin-radioaktivitet i nyrebarken vil tyde på at den kjemiske denerveringen har redusert sympatisk innervasjon i nyren. Den sekundære vurderingen av effekt vil være via endring i utskillelse av urinnoradrenalin, vurdert ved 24 timers urinsamling. I tillegg vil etterforskerne måle plasmakonsentrasjoner av noradrenalin og metanefrin for å isolere det systemiske bidraget fra nyrene. Igjen vil en reduksjon i sympatisk innervering av nyren ved renal denervering redusere utskillelsen av noradrenalin.

MÅL 2: Det andre målet med studien vil være å bruke fysiologisk testing med høy oppløsning for å identifisere hvordan kjemisk nyredenervering endrer den integrerte reguleringen av blodtrykket. Forslaget innebærer å bruke klassiske fysiologiske teknikker for å undersøke blodtrykksregulering, som er godt etablert i dette laboratoriet. Kort fortalt vil testingen inkludere en detaljert vurdering av hemodynamikk, autonom funksjon, nevrohormonell volumkontroll, renal blodstrøm, endotelfunksjon og vaskulær compliance. Mens gjennomsnittlig blodtrykk er et produkt av hjertevolum × total perifer motstand, kan reduksjoner i blodtrykk skje via en rekke divergerende mekanismer etter nyrenes denervering. Etter denne studien vil etterforskerne kunne karakterisere hvordan blodtrykket reduseres, og om det er individuell variasjon i responsen.

Eksperimentell protokoll. Alle pasienter vil bli pålagt å gjennomgå en rekke tester ved baseline, og 8 uker etter renal denervering. Ved 8 ukers avtale vil pasientene bli fulgt opp igjen ved 6 og 12 måneder med en kontorblodtrykksmåling, ambulant blodtrykksmåling, vitale tegn, bivirkninger, vurdering av nyrenes anatomi (ved 6 måneder og vurdering av nyrefunksjonen).

Autonom funksjonstesting og blodvolum (Baseline, uke 8): Før testing vil alle pasienter innta en standardisert isokalorisk diett gitt dem i 3 dager. Dietten vil følge prinsippene til DASH-dietten (Dietary Approaches to Stop Hypertension). I tillegg vil pasienter unngå koffein og alkoholholdige drikker i ≥24 timer før testing, annet væskeinntak vil være ad libitum. Alle studier vil finne sted om morgenen etter >12 timers faste. Det vil bli tatt en fastende hvileblodprøve for måling av FGF-23, elektrolytter, hemoglobin, hematokrit, insulin og glukose. Pasienter vil bli bedt om å holde tilbake medisiner om morgenen dette besøket, og en urinprøve vil bli samlet inn for å bekrefte medisinsamsvar. Autonome funksjonstester inkludert spontan og kontrollert pust, Valsalva, kaldpressortest, submaksimalt håndgrep til tretthet med sirkulasjonsstans etter trening, 30º og 60º head-up tilt vil bli utført. Målinger vil inkludere: MSNA registrert fra peronealnerven ved mikronevrografi, slag-til-slag arterielt trykk (Nexfin, BMEYE), brachial blodtrykk vil bli målt ved elektrosfygmomanometri (Suntech), hjertefrekvens (HR, avledning II av EKG), hjerteminuttvolum (Qc, modifisert acetylen-repustmetode), slagvolum (SV=Qc/HR), nyrearterieblodstrøm fra doppler og total perifer motstand (TPR=gjennomsnittlig BP/Qc). Nevrohumorale målinger inkluderer: katekolaminer, plasmareninaktivitet, aldosteron og vasopressin vil bli utført ved baseline og etter 20 minutter med 60º head-up tilt. Sympatisk vaskulær transduksjon vil bli bestemt ved samtidig måling av underarmens blodstrøm og vaskulær konduktans (Doppler-ultralyd) og MSNA ved baseline. Blodvolumet vil bli målt i sittende stilling ved hjelp av den modifiserte karbonmonoksid-repustteknikken.

Vaskulær, ventrikulær og endotelfunksjonstesting (Baseline, 8 uker, 6 måneder): Siden det systoliske blodtrykket i stor grad bestemmes av arteriell stivhet og etterbelastning, vil etterforskerne måle effekten av nyrenes denervering på en rekke måter. Arteriell stivhet vil bli målt ved hjelp av SphygmoCor-enheten som målingen av perifer og sentral pulsbølgehastighet, forsterkningsindeks og sentralt blodtrykk bestemmes fra. I tillegg vil, basert på Windkessel-modellen, total arteriell etterlevelse beregnes fra slagvolum/pulstrykk, effektiv arteriell stance vil beregnes ut fra sluttsystolisk trykk/slagvolum. Aorta alder, vil bli utledet ved hjelp av Modelflow-metoden og vaskulær compliance som betastivhet. To- og tredimensjonalt ekko for venstre ventrikkelvolumer og pulsbølgedoppler, vevsdopplerparametere og farge-M-modusdoppler for vurdering av diastolisk funksjon vil også bli utført ved bruk av en standard ekkomaskin (Phillips, iE33). Offline analyse for torsjon og tøyning vil bli utført ved bruk av kommersielt tilgjengelig programvare (Qlab). Til slutt vil brachial arterie flow-mediert (endotelavhengig) og nitroglyserinindusert (endotel-uavhengig) vasodilatasjon måles ved bruk av en høyoppløselig Doppler ultralydmaskin i ryggleie.

Positron-emisjonstomografi (PET)-avbildning (grunnlinje, 8 uker): Forsøkspersoner som samtykker i å delta i vår studie vil reise til National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda Maryland, og gjennomgå PET-avbildning av sympatisk aktivitet i nyrene ved bruk av PET/ CT-skanner (Siemens).