薬剤耐性てんかんにおけるビタミンD (EPI-D)

この研究の目的は、薬剤耐性てんかんの治療におけるビタミン D 欠乏の代償の効果を、大規模な集団で高いレベルの証拠で確立することです。 そのために、治験責任医師は、400 人の患者を対象に、制御された多施設前向き二重盲検無作為試験を実施することを目指しています。

実験計画

臨床データと発作頻度の収集のための参照期間の後、適格なすべての患者は、血清ビタミンDレベル、カルシウム、クレアチニン、アルブミンなどの生物学的分析を受けます。 欠乏が証明された場合（25（OH）D

実験群：ビタミンDを補充された薬剤耐性のてんかん患者。投与されたビタミンDは、下記のスキームに対応する。 対照群：プラセボを補充した薬剤耐性てんかん患者、投与されたプラセボの用量は、ビタミンDの治療的投薬計画と同じです。無作為化は、センターごとに集中化および層別化され（局所的な格差を考慮して）、血清レベルの結果に従って、閾値を保持しますビタミン D の重度の欠乏を定義するには 10 ng/mL、中等度の欠乏では 20 ng/mL、軽度のビタミン D 欠乏では 30 ng/mL です。

評価対象の薬物はビタミン D3 (コレカルシフェロール) であり、100,000 IU を含む経口溶液 (2 mL) の形で投与され、CRINEX 研究所によって製造され、UVEDOSE (登録商標) の名前で販売されています。 治療適応症は、ビタミンD欠乏症の治療および/または予防である。 成人の通常の補充は、欠乏の重症度に応じて月に1〜2回の投与であり、維持は毎月1回または2〜3か月ごとに行われます.

実験群と対照群での投与 補充スキームは通常の推奨事項に基づいていますが、最初の欠乏の重症度を考慮していません。対照群の各プラセボ用量を適応させる必要があり、フィージビリティスタディを危険にさらします)。 この潜在的なバイアスに対処するために、研究者は中程度の欠乏 (25(OH)D >10 および

投薬スケジュールは次のとおりです。

UVEDOSE: 15 日ごとに 100,000 IU を 2 か月間 1 回、その後 3 か月目に 100,000 IU を 1 回 (最初の 3 か月間で 5 回)。 25(OH)D の投与は、初期欠乏の補償を確認し、過剰摂取のリスクを回避するために、3 か月と 6 か月に行われます。 血清カルシウム、アルブミン、クレアチニンのモニタリングが同時に行われます。 治療群の維持療法は、100,000 IU/月で 6 か月間設定されます (11 回の投与で 12 か月のフォローアップ)。 盲検期間の後、同じことが対照群に適用されます（3か月で5回、3か月間は毎月1回、12か月のフォローアップでは8回の投与）。

過剰摂取を除けば、副作用は予想されません。 次の兆候の 1 つまたは複数が発生した場合、ビタミン D の過剰摂取が疑われることがあります。頭痛、無力症、食欲不振、体重減少。吐き気、嘔吐;多尿、多飲、脱水;高血圧;カルシウム結石;腎不全。 ビタミン D の過剰摂取を反映する生物学的徴候は、高カルシウム尿症を伴う高カルシウム血症です。 100 から 150 ng/mL の 25(OH)D の血清レベルは、例外的に高カルシウム血症を伴います。 臨床結果を伴う高カルシウム血症の高いリスクは、250ng/mL 前後のレベルで報告されていますが、血清レベル 100ng/mL および/または血清カルシウムレベル >2.70mmol/l では毒性作用は報告されていません。血清カルシウムが >2.60 および 2.60mmol/L の場合。 クレアチニンが 200μmol/L を超える場合も、ビタミン D 治療は中止されます。 ビタミン D は既知の薬物相互作用を引き起こしません。 しかし、抗てんかん薬を含む酵素誘導薬と組み合わせると、その代謝が促進されます。

確立されたプロトコルに従って、実験群で無作為化され、対照群で非盲検化された後、UVEDOSEの5回用量のキットを使用して、全治療が各患者に提供されます。 治療計画は明確に説明され、添付のスケジュールに治療日が示されます。 維持療法も同じ条件で提供されます。

患者はこのカレンダーに各用量の発効日を記入し、3 か月、6 か月、12 か月の来院時に空の容器を持参します。 ラベル付けは研究所のCRINEXによって行われ、キットは薬局センターに配送されます。 各参加センターの薬局は、返品の管理と処理ユニットの破棄を処理します。 対照群の患者は、実験患者と同じ方法でビタミン D のプラセボを受け取ります。

この研究には、スクリーニング訪問とそれに続く3か月の参照期間、包含訪問とそれに続く無作為化、2回のフォローアップ訪問（3か月と6か月）、および12か月での研究終了訪問が含まれます。 各患者の研究期間は、3 か月の参照フェーズに続いて 12 か月です。 二重盲検フェーズは、無作為化 (V1) と 3 か月の来院 (V2) の間にあり、その後、2 つのグループの 9 か月のオープン フェーズが続きます。最終的に、ビタミン D 欠乏症のすべての患者は、3 か月高い実験群の用量治療段階と6ヶ月の維持段階。 対照群にはプラセボを 3 か月間投与し、その後 3 か月の高用量と 3 か月の維持段階を含むビタミン D 治療を受けます。

インクルージョンの期間は 12 か月、研究期間は 24 か月です。 ILAE (International League Against Epilepsy) の薬剤耐性基準および選択基準を満たすすべての適格患者には、この研究に参加する機会が通知されます。 受け入れられた場合、参加者は、研究に含める前の 3 か月間、正確な発作日誌に記入するよう求められます (V0)。 抗てんかん治療は、基準期間中に変更されるべきではありません。 この期間中、患者はビタミンDを受け取ることができません。

インクルージョン訪問 (V1):

インフォームド コンセントと選択基準の検証を得た後、発作の頻度を記録し、血清 25(OH)D レベルの測定を行います。 ビタミン D 血清濃度は、各センターで同じ手法で測定されます (免疫発光測定 CLIA (化学発光免疫測定分析装置) - Liaison XL)。 血清カルシウム、アルブミン、クレアチニンの濃度は、参加センターの生化学実験室で測定されます。 自己アンケート (疲労影響尺度 : FIS、病院不安抑うつ尺度 :HAD、てんかんにおける生活の質 : QOLIE 31) に記入し、治験責任医師に渡します。 臨床および人口統計学的データは、症例報告で収集されます。 25(OH)D レベルの結果を受け取った後、欠乏症が客観化された患者 (25(OH)D

3ヶ月の訪問（V2）：臨床検査、発作頻度、25（OH）Dレベルの測定、血清カルシウム、アルブミン、クレアチニン）およびスケール（FIS、HAD、QOLIE 31）。コンプライアンスの監視（パッケージの比率と日付のチェック）;盲目期の解除。 初期計画に従ってプラセボ群にビタミン D 補給を導入し、実験群にビタミン D 補給を追求し、血清レベルが 100 ng/mL を超える場合および/または血清カルシウムが 2.70mmol/L を超える場合は停止する および/またはクレアチニン > 200 μmol/L。 血清カルシウムのコントロールは、2.60 ～ 2.70 mmol/L の場合、2.60 mmol/L を超える場合は停止します。

6 か月の訪問 (V3): V2 と同様、2 つのグループでの維持補充: 1 か月に 1 回、3 か月間、生物学的禁忌の場合を除きます。

V1-V2、ビタミン D 試用停止と同様の最終調査訪問 (V4、12 か月)。 抗てんかん治療の変更を必要とする臨床状況の悪化の場合（ベンゾジアゼピンによる1回限りの治療を除く）、患者は非応答者と見なされますが、研究から除外されません。 この場合の一次判断基準の発作頻度は治療変更前のものとなる（LOCF法）。