Vitamin D i medikamentresistent epilepsi (EPI-D)

Målet med denne studien er å etablere effekten av kompensasjon av vitamin D-mangel ved behandling av medikamentresistent epilepsi med et høyt bevisnivå i en stor populasjon. For det har etterforskeren som mål å utføre en kontrollert multisenter prospektiv dobbeltblind randomisert studie på 400 pasienter.

Eksperimentelt design

Etter en referanseperiode for innsamling av kliniske data og anfallsfrekvens, vil alle kvalifiserte pasienter gjennomgå biologiske analyser inkludert serum vitamin D-nivåer, kalsium, kreatinin og albumin. Ved påvist mangel (25(OH)D

Eksperimentell gruppe: medikamentresistente epileptiske pasienter supplert med vitamin D. D-vitaminet som administreres tilsvarer skjemaet beskrevet nedenfor. Kontrollgruppe: medikamentresistente epileptiske pasienter supplert med placebo, administrert placebodose er lik terapeutisk doseringsskjema for vitamin D. Randomisering vil bli sentralisert og stratifisert etter senter (med tanke på lokale forskjeller) og i henhold til resultatene av serumnivået, beholde terskelen på 10 ng/ml for å definere alvorlig mangel, 20 ng/ml for moderat mangel og 30 ng/ml for lett mangel på vitamin D.

Legemidlet som vurderes er vitamin D3 (kolekalsiferol), administrert i form av mikstur (2 ml) inneholdende 100 000 IE, produsert av laboratoriet CRINEX og markedsført under navnet UVEDOSE®. Den terapeutiske indikasjonen er behandling og/eller profylakse av vitamin D-mangel. Vanlig tilskudd hos voksne er 1 til 2 doser per måned avhengig av alvorlighetsgraden av mangelen, vedlikeholdet varierer fra 1 dose hver måned eller hver 2. til 3. måned.

Administrasjon i forsøksgruppen og kontrollgruppen Tilskuddsordningen er basert på de vanlige anbefalingene, men tar ikke hensyn til alvorlighetsgraden av den initiale mangelen, som ville være umulig å implementere i sammenheng med en dobbeltblind studie (spesielt med behov for å tilpasse hver placebo-dose i kontrollgruppen, og risikere mulighetsstudien). For å møte denne potensielle skjevheten, valgte etterforskerne en tilskuddsordning som tilsvarer en moderat mangel (25(OH)D >10 og

Doseringsskjemaet er som følger:

UVEDOSE: 1 dose på 100 000 IE hver 15. dag i 2 måneder, deretter 100 000 IE den 3. måneden (5 doser i løpet av de første 3 månedene). Dosering av 25(OH)D vil bli utført etter 3 og 6 måneder for å verifisere kompensasjonen for den opprinnelige mangelen og for å unngå risikoen for overdosering. Overvåking av serumkalsium, albumin og kreatinin vil bli utført samtidig. Vedlikeholdsbehandling i behandlingsgruppen vil bli satt til 100 000 IE per måned i 6 måneder (11 doser i 12 måneders oppfølging). Etter blindperioden vil det samme påføres kontrollgruppen (5 doser på 3 måneder og 1 dose per måned i 3 måneder, 8 doser i 12 måneders oppfølging).

Bortsett fra en overdose, forventes ingen bivirkninger. En overdose av vitamin D kan mistenkes ved forekomst av ett eller flere av følgende tegn: hodepine, asteni, anoreksi, vekttap; kvalme oppkast; polyuri, polydipsi, dehydrering; høyt blodtrykk; kalsiumlitiasis; nyresvikt. Biologiske tegn som reflekterer vitamin D-overdosen er hyperkalsemi med hyperkalsiuri. Serumnivåer på 25(OH)D fra 100 til 150 ng/ml er unntaksvis ledsaget av hyperkalsemi. Høy risiko for hyperkalsemi med kliniske konsekvenser er rapportert for nivåer rundt 250 ng/ml, mens ingen toksiske effekter er beskrevet for serumnivåer 100 ng/ml og/eller serumkalsiumnivåer >2,70 mmol/l; hvis serumkalsium er >2,60 og 2,60mmol/L. Vitamin D-behandling vil også stoppes hvis kreatinin er >200μmol/L. Vitamin D forårsaker ingen kjente legemiddelinteraksjoner. Imidlertid akselereres metabolismen når den kombineres med enzyminduserende legemidler, inkludert antiepileptika.

Hele behandlingen vil bli gitt til hver pasient ved hjelp av et sett med 5 doser UVEDOSE etter randomisering i forsøksgruppen og avblindingen i kontrollgruppen i henhold til protokollen som er etablert. Behandlingsopplegget vil bli tydelig forklart og behandlingsdatoer angitt på vedlagte plan. Vedlikeholdsterapi vil bli gitt på samme vilkår.

Pasienter vil notere virkningsdatoen for hver dose på denne kalenderen og ta med tomme beholdere under besøket ved 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder. Merkingen vil bli utført av laboratoriet CRINEX, settene vil bli levert til apoteksentre. Apoteket til hvert deltakende senter vil håndtere håndtering av returer og ødeleggelse av behandlingsenheter. Pasienter i kontrollgruppen vil få placebo av vitamin D på samme måte som forsøkspasienter.

Studien innebærer et screeningbesøk etterfulgt av en referanseperiode på 3 måneder, et inkluderingsbesøk etterfulgt av randomisering, to oppfølgingsbesøk (3 og 6 måneder) og et sluttstudiebesøk etter 12 måneder. Studiens varighet for hver pasient er 12 måneder etter referansefasen på 3 måneder. Den dobbeltblinde fasen er mellom randomiseringen (V1) og 3 måneders besøket (V2), etterfulgt av en 9 måneders åpen fase for de 2 gruppene. Til slutt vil alle pasienter med vitamin D-mangel bli kompensert med en 3 måneders høyere dosebehandlingsfase og en 6-måneders vedlikeholdsfase for forsøksgruppen. Kontrollgruppen vil få placebo i 3 måneder, deretter en vitamin D-behandling inkludert en 3 måneders høyere dose og en 3 måneders vedlikeholdsfase.

Varigheten av inkluderingene er planlagt til 12 måneder, for forskningsvarighet på 24 måneder. Alle kvalifiserte pasienter som oppfyller ILAE (International League Against Epilepsy) kriterier for medikamentresistens og inklusjonskriterier vil bli informert om muligheten til å delta i denne forskningen. Hvis de godtas, vil deltakerne bli bedt om å fylle ut en nøyaktig anfallsdagbok i 3 måneder før de blir inkludert i studien (V0). Den antiepileptiske behandlingen bør ikke endres i referanseperioden. Pasienten kan ikke få vitamin D i denne perioden.

Inkluderingsbesøk (V1):

Etter å ha innhentet informert samtykke og verifikasjon av inklusjonskriterier, noteres anfallsfrekvens og bestemmelse av serum 25(OH)D-nivå gjøres. Vitamin D-serumkonsentrasjonen bestemmes med samme teknikk i hvert senter (immunoluminometrisk CLIA (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). Konsentrasjonen av serumkalsium, albumin og kreatinin bestemmes ved biokjemi-laboratoriet til det deltakende senteret. Selvspørreskjemaene (Fatigue impact scale : FIS, Hospital anxiety depression scale :HAD, Quality of Life in epilepsy : QOLIE 31) fylles ut og overleveres utreder. Kliniske og demografiske data samles inn på kasusrapporten. Etter mottak av 25(OH)D nivåresultater, pasienter hvor mangel er objektivisert (25(OH)D

3 måneders besøk (V2): Klinisk undersøkelse, anfallsfrekvens, bestemmelse av 25(OH)D-nivåer, serumkalsium, albumin, kreatinin) og skalaer (FIS, HAD, QOLIE 31); overvåking av samsvar (forhold mellom emballasje og sjekk av datoer); løfting av blendingsfasen. Innføring av vitamin D-tilskudd i placebogruppen i henhold til den opprinnelige planen, jakt på vitamin D-tilskudd i forsøksgruppen, stopp hvis serumnivået er>100 ng/ml og/eller serumkalsium>2,70mmol/L og/eller kreatinin>200 μmol/L. Kontroll av serumkalsium ved mellom 2,60 og 2,70 mmol/L, stopp ved > 2,60 mmol/L.

6 måneders besøk (V3): lik V2, vedlikeholdstilskudd i de 2 gruppene: 1 dose per måned i 3 måneder, med unntak av biologisk kontraindikasjon.

Sluttstudiebesøk (V4, 12 måneder) tilsvarende V1-V2, vitamin D-prøvestopp. Ved forverring av den kliniske situasjonen som krever modifikasjon av den antiepileptiske behandlingen (unntatt engangsbehandling med benzodiazepiner), vil pasienten anses som ikke-reagerende, men vil ikke bli ekskludert fra studien. Anfallsfrekvensen i dette tilfellet for det primære vurderingskriteriet vil være den før behandlingsendringen (LOCF-metoden).