Vitamin D bei medikamentenresistenter Epilepsie (EPI-D)

Das Ziel dieser Studie ist es, den Effekt der Kompensation eines Vitamin-D-Mangels bei der Behandlung von medikamentenresistenter Epilepsie mit einem hohen Evidenzgrad in einer großen Population zu etablieren. Dazu strebt der Prüfarzt an, eine kontrollierte, multizentrische, prospektive, doppelblinde, randomisierte Studie mit 400 Patienten durchzuführen.

Experimentelles Design

Nach einem Referenzzeitraum für die Erhebung klinischer Daten und der Anfallshäufigkeit werden alle in Frage kommenden Patienten biologischen Analysen unterzogen, einschließlich Serum-Vitamin-D-Spiegel, Kalzium, Kreatinin und Albumin. Bei nachgewiesenem Mangel (25(OH)D

Versuchsgruppe: arzneimittelresistente epileptische Patienten, die mit Vitamin D ergänzt wurden. Das verabreichte Vitamin D entspricht dem unten beschriebenen Schema. Kontrollgruppe: arzneimittelresistente epileptische Patienten, die mit Placebo ergänzt werden, die verabreichte Placebo-Dosis entspricht dem therapeutischen Dosierungsschema von Vitamin D. Die Randomisierung erfolgt zentralisiert und stratifiziert nach Zentrum (unter Berücksichtigung lokaler Disparitäten) und gemäß den Ergebnissen des Serumspiegels, wobei der Schwellenwert beibehalten wird von 10 ng/ml zur Definition eines schweren Mangels, 20 ng/ml für einen mäßigen Mangel und 30 ng/ml für einen leichten Mangel an Vitamin D.

Das bewertete Medikament ist Vitamin D3 (Cholecalciferol), verabreicht in Form einer oralen Lösung (2 ml) mit 100.000 IE, hergestellt vom Labor CRINEX und vermarktet unter dem Namen UVEDOSE®. Das therapeutische Anwendungsgebiet ist die Behandlung und/oder Prophylaxe eines Vitamin-D-Mangels. Die übliche Ergänzung bei Erwachsenen beträgt 1 bis 2 Dosen pro Monat, abhängig von der Schwere des Mangels, wobei die Erhaltungsdosis von 1 Dosis jeden Monat oder alle 2 bis 3 Monate reicht.

Verabreichung in der Versuchs- und Kontrollgruppe Das Supplementierungsschema basiert auf den üblichen Empfehlungen, berücksichtigt jedoch nicht die Schwere des anfänglichen Mangels, was im Rahmen einer Doppelblindstudie (mit insbesondere der müssen jede Placebo-Dosis in der Kontrollgruppe anpassen, wodurch die Machbarkeitsstudie riskiert wird). Um dieser potenziellen Verzerrung entgegenzuwirken, wählten die Forscher ein Supplementierungsschema, das einem mäßigen Mangel (25(OH)D > 10 und

Das Dosierungsschema ist wie folgt:

UVEDOSE: 1 Dosis von 100.000 IE alle 15 Tage für 2 Monate, dann 100.000 IE im 3. Monat (5 Dosen in den ersten 3 Monaten). Die Dosierung von 25(OH)D wird nach 3 und 6 Monaten durchgeführt, um den Ausgleich des anfänglichen Mangels zu überprüfen und das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden. Gleichzeitig werden Serumkalzium, -albumin und -kreatinin überwacht. Die Erhaltungstherapie in der Behandlungsgruppe wird auf 100.000 IE pro Monat für 6 Monate eingestellt (11 Dosen für 12 Monate Nachbeobachtung). Nach der Blindphase wird dasselbe auf die Kontrollgruppe angewendet (5 Dosen in 3 Monaten und 1 Dosis pro Monat für 3 Monate, 8 Dosen für 12 Monate Nachbeobachtung).

Abgesehen von einer Überdosierung sind keine Nebenwirkungen zu erwarten. Eine Überdosierung von Vitamin D kann vermutet werden, wenn eines oder mehrere der folgenden Anzeichen auftreten: Kopfschmerzen, Asthenie, Anorexie, Gewichtsverlust; Übelkeit, Erbrechen; Polyurie, Polydipsie, Dehydratation; hoher Blutdruck; Kalziumlithiasis; Niereninsuffizienz. Biologische Anzeichen einer Vitamin-D-Überdosierung sind Hyperkalzämie mit Hyperkalziurie. Serumspiegel von 25(OH)D von 100 bis 150 ng/ml werden ausnahmsweise von Hyperkalzämie begleitet. Ein hohes Risiko einer Hyperkalzämie mit klinischen Folgen wird für Spiegel um 250 ng/ml berichtet, während keine toxischen Wirkungen für Serumspiegel von 100 ng/ml und/oder Serumkalziumspiegel > 2,70 mmol/l beschrieben werden; wenn das Serumkalzium >2,60 und 2,60 mmol/l beträgt. Die Vitamin-D-Behandlung wird auch beendet, wenn das Kreatinin > 200 μmol/l beträgt. Vitamin D verursacht keine bekannten Arzneimittelwechselwirkungen. Sein Metabolismus wird jedoch beschleunigt, wenn es mit enzyminduzierenden Arzneimitteln, einschließlich Antiepileptika, kombiniert wird.

Die gesamte Behandlung wird jedem Patienten unter Verwendung eines Kits mit 5 UVEDOSE-Dosen nach der Randomisierung in der Versuchsgruppe und der Entblindung in der Kontrollgruppe gemäß dem festgelegten Protokoll bereitgestellt. Das Behandlungsschema wird klar erläutert und die Behandlungstermine sind im beigefügten Zeitplan angegeben. Die Erhaltungstherapie wird zu den gleichen Bedingungen angeboten.

Die Patienten notieren in diesem Kalender das Datum des Inkrafttretens jeder Dosis und bringen leere Behälter während des Besuchs nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten mit. Die Etikettierung erfolgt durch das Labor CRINEX, die Kits werden an Apothekenzentren geliefert. Die Apotheke jedes teilnehmenden Zentrums übernimmt das Retourenmanagement und die Vernichtung von Bearbeitungseinheiten. Patienten in der Kontrollgruppe erhalten Placebo von Vitamin D auf die gleiche Weise wie Versuchspatienten.

Die Studie umfasst einen Screening-Besuch, gefolgt von einem Referenzzeitraum von 3 Monaten, einen Aufnahmebesuch, gefolgt von einer Randomisierung, zwei Folgebesuche (3 und 6 Monate) und einen Studienendbesuch nach 12 Monaten. Die Studiendauer für jeden Patienten beträgt 12 Monate nach der 3-monatigen Referenzphase. Die doppelblinde Phase liegt zwischen der Randomisierung (V1) und dem 3-Monats-Besuch (V2), gefolgt von einer 9-monatigen offenen Phase für die 2 Gruppen. Schließlich werden alle Patienten mit einem Vitamin-D-Mangel mit einem 3-Monats-Höher kompensiert Dosisbehandlungsphase und eine 6-monatige Erhaltungsphase für die experimentelle Gruppe. Die Kontrollgruppe erhält das Placebo für 3 Monate, dann eine Vitamin-D-Behandlung mit einer 3-monatigen höheren Dosis und einer 3-monatigen Erhaltungsphase.

Die Dauer der Einschlüsse ist auf 12 Monate, die Forschungsdauer auf 24 Monate angesetzt. Alle geeigneten Patienten, die die ILAE-Kriterien (International League Against Epilepsy) für Arzneimittelresistenz und Einschlusskriterien erfüllen, werden über die Möglichkeit zur Teilnahme an dieser Studie informiert. Bei Zusage werden die Teilnehmer gebeten, 3 Monate vor Studieneinschluss (V0) ein genaues Anfallstagebuch zu führen. Die antiepileptische Behandlung sollte während des Referenzzeitraums nicht geändert werden. Während dieser Zeit kann der Patient kein Vitamin D erhalten.

Inklusionsbesuch (V1):

Nach Erhalt der Einverständniserklärung und Überprüfung der Einschlusskriterien wird die Anfallshäufigkeit notiert und der Serum-25(OH)D-Spiegel bestimmt. Die Vitamin-D-Serumkonzentration wird in jedem Zentrum mit der gleichen Technik bestimmt (immunoluminometrisches CLIA (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). Die Konzentrationen von Calcium, Albumin und Kreatinin im Serum werden im biochemischen Labor des teilnehmenden Zentrums bestimmt. Die Selbstfragebögen (Müdigkeitsbelastungsskala: FIS, Krankenhausangstdepressionsskala: HAD, Lebensqualität bei Epilepsie: QOLIE 31) werden ausgefüllt und dem Untersucher ausgehändigt. Klinische und demografische Daten werden im Fallbericht erhoben. Nach Erhalt der Ergebnisse des 25(OH)D-Spiegels können Patienten, bei denen ein Mangel objektiviert wird (25(OH)D

3-Monats-Besuch (V2): Klinische Untersuchung, Anfallshäufigkeit, Bestimmung von 25(OH)D-Spiegeln, Serumkalzium, Albumin, Kreatinin) und Skalen (FIS, HAD, QOLIE 31); Überwachung der Einhaltung (Verpackungsverhältnis und Terminkontrolle); Aufhebung der Verblindungsphase. Einführung einer Vitamin-D-Ergänzung in der Placebogruppe gemäß dem ursprünglichen Plan, Fortführung der Vitamin-D-Ergänzung in der experimentellen Gruppe, Abbruch, wenn der Serumspiegel > 100 ng/ml und/oder Serumkalzium > 2,70 mmol/l ist und/oder Kreatinin > 200 μmol/L. Kontrolle des Serumkalziums, wenn zwischen 2,60 und 2,70 mmol/l, stoppen, wenn > 2,60 mmol/l.

6-Monats-Besuch (V3): ähnlich V2, Erhaltungsergänzung in den 2 Gruppen: 1 Dosis pro Monat für 3 Monate, außer bei biologischer Kontraindikation.

Studienabschlussbesuch (V4, 12 Monate) ähnlich V1-V2, Vitamin-D-Studienstopp. Im Falle einer Verschlechterung der klinischen Situation, die eine Anpassung der antiepileptischen Behandlung erfordert (mit Ausnahme der einmaligen Behandlung mit Benzodiazepinen), wird der Patient als Nicht-Responder betrachtet, aber nicht aus der Studie ausgeschlossen. Die Anfallshäufigkeit ist in diesem Fall für das primäre Beurteilungskriterium diejenige vor dem Behandlungswechsel (LOCF-Methode).