Witamina D w padaczce lekoopornej (EPI-D)

Celem tego badania jest ustalenie wpływu kompensacji niedoboru witaminy D w leczeniu padaczki lekoopornej z wysokim poziomem dowodów w dużej populacji. W tym celu badacz zamierza przeprowadzić kontrolowane, wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą na 400 pacjentach.

Projekt eksperymentalny

Po okresie referencyjnym dotyczącym gromadzenia danych klinicznych i częstości napadów wszyscy kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani analizom biologicznym obejmującym poziomy witaminy D w surowicy, wapnia, kreatyniny i albumin. W przypadku udowodnionego niedoboru (25(OH)D

Grupa eksperymentalna: chorzy na padaczkę lekooporną suplementowani witaminą D. Podawana witamina D odpowiada schematowi opisanemu poniżej. Grupa kontrolna: pacjenci z padaczką lekooporną, którym podawano placebo, podana dawka placebo jest równa terapeutycznemu schematowi dawkowania witaminy D. Randomizacja będzie scentralizowana i stratyfikowana według ośrodka (z uwzględnieniem różnic lokalnych) i zgodnie z wynikami poziomu w surowicy, z zachowaniem progu 10 ng/ml w przypadku ciężkiego niedoboru, 20 ng/ml w przypadku umiarkowanego niedoboru i 30 ng/ml w przypadku niewielkiego niedoboru witaminy D.

Ocenianym lekiem jest witamina D3 (cholekalcyferol), podawana w postaci roztworu doustnego (2 ml) zawierającego 100 000 IU, produkowanego przez laboratorium CRINEX i sprzedawanego pod nazwą UVEDOSE®. Wskazaniem terapeutycznym jest leczenie i/lub profilaktyka niedoboru witaminy D. Zwykła suplementacja u dorosłych to 1 do 2 dawek miesięcznie w zależności od stopnia niedoboru, podtrzymująca od 1 dawki co miesiąc lub co 2 do 3 miesięcy.

Podawanie w grupie eksperymentalnej i kontrolnej Schemat suplementacji opiera się na zwykłych zaleceniach, ale nie uwzględnia nasilenia początkowego niedoboru, który byłby niemożliwy do zrealizowania w kontekście podwójnie ślepej próby (zwłaszcza konieczność dostosowania każdej dawki placebo w grupie kontrolnej, ryzykując studium wykonalności). Aby zająć się tym potencjalnym błędem, badacze wybierają schemat suplementacji odpowiadający umiarkowanemu niedoborowi (25(OH)D >10 i

Schemat dawkowania jest następujący:

UVEDOSE: 1 dawka 100 000 j.m. co 15 dni przez 2 miesiące, następnie 100 000 j.m. w 3. miesiącu (5 dawek w ciągu pierwszych 3 miesięcy). Dawkowanie 25(OH)D zostanie przeprowadzone w 3 i 6 miesiącu w celu sprawdzenia wyrównania początkowego niedoboru i uniknięcia ryzyka przedawkowania. W tym samym czasie będzie wykonywane monitorowanie stężenia wapnia w surowicy, albuminy i kreatyniny. Terapia podtrzymująca w grupie leczonej zostanie ustalona na poziomie 100 000 IU miesięcznie przez 6 miesięcy (11 dawek na 12 miesięcy obserwacji). Po okresie ślepej próby to samo zostanie zastosowane w grupie kontrolnej (5 dawek w ciągu 3 miesięcy i 1 dawka na miesiąc przez 3 miesiące, 8 dawek na 12 miesięcy obserwacji).

Poza przedawkowaniem nie oczekuje się żadnych skutków ubocznych. Przedawkowanie witaminy D można podejrzewać w przypadku wystąpienia jednego lub więcej z następujących objawów: ból głowy, astenia, jadłowstręt, utrata masy ciała; nudności wymioty; poliuria, polidypsja, odwodnienie; wysokie ciśnienie krwi; kamica wapniowa; niewydolność nerek. Biologicznymi objawami przedawkowania witaminy D są hiperkalcemia z hiperkalciurią. Stężeniom 25(OH)D w surowicy od 100 do 150 ng/ml wyjątkowo towarzyszy hiperkalcemia. Wysokie ryzyko hiperkalcemii z konsekwencjami klinicznymi odnotowano dla poziomów około 250 ng/ml, podczas gdy nie opisano żadnych skutków toksycznych dla poziomów w surowicy 100 ng/ml i/lub poziomów wapnia w surowicy > 2,70 mmol/l; jeśli stężenie wapnia w surowicy wynosi >2,60 i 2,60 mmol/l. Leczenie witaminą D zostanie przerwane również wtedy, gdy poziom kreatyniny przekroczy 200 μmol/L. Witamina D nie powoduje żadnych znanych interakcji z lekami. Jednak jego metabolizm jest przyspieszony w połączeniu z lekami indukującymi enzymy, w tym lekami przeciwpadaczkowymi.

Każdemu pacjentowi zostanie zapewnione całe leczenie przy użyciu zestawu 5 dawek UVEDOSE po randomizacji w grupie eksperymentalnej i odślepieniu w grupie kontrolnej zgodnie z ustalonym protokołem. Schemat leczenia zostanie dokładnie wyjaśniony, a terminy leczenia wskazane na załączonym harmonogramie. Terapia podtrzymująca będzie prowadzona na tych samych zasadach.

Pacjenci będą odnotowywać w tym kalendarzu datę wejścia w życie każdej dawki i przynosić puste pojemniki podczas wizyty po 3 miesiącach, 6 miesiącach i 12 miesiącach. Znakowaniem zajmie się laboratorium CRINEX, zestawy zostaną dostarczone do placówek aptecznych. Apteka każdego centrum uczestniczącego zajmie się zarządzaniem zwrotami i niszczeniem jednostek przetwarzania. Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymają placebo witaminy D w taki sam sposób jak pacjenci eksperymentalni.

Badanie obejmuje wizytę przesiewową, po której następuje 3-miesięczny okres referencyjny, wizytę włączenia, po której następuje randomizacja, dwie wizyty kontrolne (po 3 i 6 miesiącach) oraz wizytę końcową po 12 miesiącach. Czas trwania badania dla każdego pacjenta wynosi 12 miesięcy po 3-miesięcznej fazie referencyjnej. Faza podwójnie ślepej próby jest pomiędzy randomizacją (V1) a 3-miesięczną wizytą (V2), po której następuje 9-miesięczna faza otwarta dla 2 grup. Ostatecznie wszystkim pacjentom z niedoborem witaminy D zostanie zrekompensowana 3-miesięczna wyższa faza leczenia dawką i 6-miesięczna faza podtrzymująca dla grupy eksperymentalnej. Grupa kontrolna będzie otrzymywać placebo przez 3 miesiące, następnie leczenie witaminą D, w tym 3-miesięczną wyższą dawkę i 3-miesięczną fazę podtrzymującą.

Czas trwania inkluzji zaplanowano na 12 miesięcy, dla czasu trwania badań 24 miesiące. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci, którzy spełniają kryteria ILAE (International League Against Epilepsy) dotyczące lekooporności i kryteriów włączenia, zostaną poinformowani o możliwości udziału w tym badaniu. W przypadku akceptacji uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie dokładnego dzienniczka napadów przez 3 miesiące przed włączeniem do badania (V0). W okresie referencyjnym nie należy zmieniać leczenia przeciwpadaczkowego. W tym okresie pacjent nie może otrzymywać witaminy D.

Wizyta integracyjna (V1):

Po uzyskaniu świadomej zgody i weryfikacji kryteriów włączenia odnotowuje się częstość napadów i oznacza się poziom 25(OH)D w surowicy. Stężenie witaminy D w surowicy jest oznaczane tą samą techniką w każdym ośrodku (immunoluminometryczny CLIA (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). Stężenie wapnia, albumin i kreatyniny w surowicy jest oznaczane w laboratorium biochemicznym ośrodka uczestniczącego. Kwestionariusze własne (skala wpływu zmęczenia: FIS, skala depresji szpitalnej: HAD, jakość życia w padaczce: QOLIE 31) są wypełniane i przekazywane badaczowi. Dane kliniczne i demograficzne są gromadzone w opisie przypadku. Po otrzymaniu wyników stężenia 25(OH)D pacjenci, u których zobiektywizowany jest niedobór (25(OH)D

Wizyta 3-miesięczna (V2): Badanie kliniczne, częstość napadów, oznaczenie poziomu 25(OH)D, wapnia w surowicy, albumin, kreatyniny) i skal (FIS, HAD, QOLIE 31); monitorowanie zgodności (stosunek opakowań i terminów kontroli); zniesienie fazy zaślepienia. Wprowadzenie suplementacji witaminy D w grupie placebo zgodnie z pierwotnym planem, kontynuacja suplementacji witaminy D w grupie eksperymentalnej, przerwanie przy stężeniu >100 ng/ml i/lub wapnia w surowicy >2,70mmol/L i/lub kreatynina >200 μmol/L. Kontroluj stężenie wapnia w surowicy, jeśli wynosi od 2,60 do 2,70 mmol/l, przerwij, jeśli > 2,60 mmol/l.

Wizyta 6-miesięczna (V3): podobnie jak w przypadku V2, suplementacja podtrzymująca w 2 grupach: 1 dawka na miesiąc przez 3 miesiące, z wyjątkiem przeciwwskazań biologicznych.

Wizyta końcowa badania (V4, 12 miesięcy) podobna do V1-V2, przystanek próbny witaminy D. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego wymagającego modyfikacji leczenia przeciwpadaczkowego (z wyłączeniem jednorazowego leczenia benzodiazepinami), pacjent zostanie uznany za nieodpowiadającego na leczenie, ale nie zostanie wykluczony z badania. Częstotliwość napadów w tym przypadku dla głównego kryterium oceny będzie taka sama jak przed zmianą leczenia (metoda LOCF).