Vitamina D en la epilepsia resistente a los medicamentos (EPI-D)

El objetivo de este estudio es establecer el efecto de la compensación del déficit de vitamina D en el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente con un alto nivel de evidencia en una población amplia. Para ello, el investigador pretende realizar un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado en 400 pacientes.

Diseño experimental

Después de un período de referencia para la recopilación de datos clínicos y la frecuencia de las convulsiones, todos los pacientes elegibles se someterán a análisis biológicos que incluyen niveles séricos de vitamina D, calcio, creatinina y albúmina. En caso de deficiencia comprobada (25(OH)D

Grupo experimental: pacientes epilépticos farmacorresistentes suplementados con vitamina D. La vitamina D administrada corresponde al esquema que se describe a continuación. Grupo de control: pacientes epilépticos resistentes a los medicamentos suplementados con placebo, la dosis de placebo administrada es igual al esquema de dosificación terapéutica de vitamina D. La aleatorización será centralizada y estratificada por centro (considerando las disparidades locales) y de acuerdo con los resultados del nivel sérico, manteniendo el umbral. de 10 ng/mL para definir deficiencia severa, 20 ng/mL para deficiencia moderada y 30 ng/mL para deficiencia leve de vitamina D.

El fármaco evaluado es la vitamina D3 (colecalciferol), administrado en forma de solución oral (2 mL) conteniendo 100.000 UI, fabricado por el laboratorio CRINEX y comercializado bajo el nombre UVEDOSE®. La indicación terapéutica es el tratamiento y/o profilaxis del déficit de vitamina D. La suplementación habitual en adultos es de 1 a 2 dosis al mes dependiendo de la gravedad de la deficiencia, oscilando el mantenimiento desde 1 dosis al mes o cada 2 a 3 meses.

Administración en el grupo experimental y el grupo de control El esquema de suplementación se basa en las recomendaciones habituales pero no tiene en cuenta la gravedad de la deficiencia inicial, que sería imposible de implementar en el contexto de un estudio doble ciego (con en particular el necesidad de adaptar cada dosis de placebo en el grupo de control, arriesgando el estudio de factibilidad). Para abordar este sesgo potencial, los investigadores eligieron un esquema de suplementación correspondiente a una deficiencia moderada (25(OH)D >10 y

El esquema de dosificación es el siguiente:

UVEDOSE: 1 dosis de 100.000 UI cada 15 días durante 2 meses, luego 100.000 UI el 3er mes (5 dosis durante los primeros 3 meses). La dosificación de 25(OH)D se realizará a los 3 y 6 meses para comprobar la compensación del déficit inicial y evitar el riesgo de sobredosis. Al mismo tiempo se realizará un seguimiento del calcio sérico, la albúmina y la creatinina. La terapia de mantenimiento en el grupo de tratamiento se establecerá en 100 000 UI por mes durante 6 meses (11 dosis para 12 meses de seguimiento). Pasado el período ciego, se aplicará lo mismo al grupo control (5 dosis en 3 meses y 1 dosis al mes durante 3 meses, 8 dosis durante 12 meses de seguimiento).

Aparte de una sobredosis, no se esperan efectos secundarios. Se puede sospechar una sobredosis de vitamina D en caso de aparición de uno o más de los siguientes signos: dolor de cabeza, astenia, anorexia, pérdida de peso; náuseas vómitos; poliuria, polidipsia, deshidratación; Alta presión sanguínea; litiasis cálcica; insuficiencia renal. Los signos biológicos que reflejan la sobredosis de vitamina D son hipercalcemia con hipercalciuria. Los niveles séricos de 25(OH)D de 100 a 150 ng/mL se acompañan excepcionalmente de hipercalcemia. Se reporta alto riesgo de hipercalcemia con consecuencias clínicas para niveles alrededor de 250ng/mL mientras que no se describen efectos tóxicos para niveles séricos de 100ng/mL y/o niveles de calcio sérico >2.70mmol/l; si el calcio sérico es >2,60 y 2,60mmol/L. El tratamiento con vitamina D también se interrumpirá si la creatinina es >200 μmol/L. La vitamina D no causa interacciones medicamentosas conocidas. Sin embargo, su metabolismo se acelera cuando se combina con fármacos inductores de enzimas, incluidos los fármacos antiepilépticos.

A cada paciente se le proporcionará todo el tratamiento mediante un kit de 5 dosis de UVEDOSE previa aleatorización en el grupo experimental y desenmascaramiento en el grupo control según el protocolo establecido. El esquema de tratamiento se explicará claramente y las fechas de tratamiento se indicarán en el programa adjunto. La terapia de mantenimiento se proporcionará en los mismos términos.

Los pacientes anotarán en este calendario la fecha de vigencia de cada dosis y traerán envases vacíos durante la visita a los 3 meses, 6 meses y 12 meses. El etiquetado será realizado por el laboratorio CRINEX, los kits serán entregados a los centros de farmacia. La farmacia de cada centro participante se encargará de la gestión de devoluciones y destrucción de unidades de proceso. Los pacientes del grupo de control recibirán un placebo de vitamina D de la misma manera que los pacientes experimentales.

El estudio incluye una visita de selección seguida de un período de referencia de 3 meses, una visita de inclusión seguida de aleatorización, dos visitas de seguimiento (3 y 6 meses) y una visita de finalización del estudio a los 12 meses. La duración del estudio para cada paciente es de 12 meses después de la fase de referencia de 3 meses. La fase doble ciego se encuentra entre la aleatorización (V1) y la visita de 3 meses (V2), seguida de una fase abierta de 9 meses para los 2 grupos. Eventualmente, todos los pacientes con deficiencia de vitamina D serán compensados ​​con un aumento de 3 meses. fase de tratamiento de dosis y una fase de mantenimiento de 6 meses para el grupo experimental. El grupo de control recibirá el placebo durante 3 meses, luego un tratamiento con vitamina D que incluye una dosis más alta de 3 meses y una fase de mantenimiento de 3 meses.

La duración de las inclusiones está prevista para 12 meses, para la duración de la investigación de 24 meses. Todos los pacientes elegibles que cumplan con los criterios de resistencia a los medicamentos y los criterios de inclusión de la ILAE (International League Against Epilepsy) serán informados de la oportunidad de participar en esta investigación. Si se acepta, se pedirá a los participantes que completen un diario de convulsiones preciso durante 3 meses antes de su inclusión en el estudio (V0). El tratamiento antiepiléptico no debe cambiarse durante el período de referencia. El paciente no puede recibir vitamina D durante este período.

Visita de inclusión (V1):

Después de obtener el consentimiento informado y la verificación de los criterios de inclusión, se anota la frecuencia de las convulsiones y se determina el nivel de 25(OH)D en suero. La concentración sérica de vitamina D se determina con la misma técnica en cada centro (inmunoluminométrico CLIA (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). La concentración sérica de calcio, albúmina y creatinina se determina en el laboratorio de bioquímica del centro participante. Los autocuestionarios (Escala de impacto de fatiga: FIS, Escala de depresión de ansiedad hospitalaria: HAD, Calidad de vida en epilepsia: QOLIE 31) se completan y se entregan al investigador. Los datos clínicos y demográficos se recopilan en el informe del caso. Tras la recepción de los resultados del nivel de 25(OH)D, los pacientes en los que se objetive deficiencia (25(OH)D

Visita a los 3 meses (V2): Examen clínico, frecuencia de crisis, determinación de niveles de 25(OH)D, calcio sérico, albúmina, creatinina) y escalas (FIS, HAD, QOLIE 31); seguimiento del cumplimiento (ratio de envasado y control de fechas); levantamiento de la fase de cegamiento. Introducción de la suplementación con vitamina D en el grupo placebo según el plan inicial, continuación de la suplementación con vitamina D en el grupo experimental, suspender si el nivel sérico es > 100 ng/mL y/o el calcio sérico > 2,70 mmol/L y/o creatinina > 200 μmol/L. Control de calcio sérico si entre 2,60 y 2,70 mmol/L, suspender si > 2,60 mmol/L.

Visita 6 meses (V3): similar a V2, suplementación de mantenimiento en los 2 grupos: 1 dosis al mes durante 3 meses, salvo contraindicación biológica.

Visita de finalización del estudio (V4, 12 meses) similar a V1-V2, interrupción del ensayo de vitamina D. En caso de deterioro de la situación clínica que requiera la modificación del tratamiento antiepiléptico (excluyendo el tratamiento de una sola vez con benzodiazepinas), el paciente se considerará no respondedor pero no será excluido del estudio. La frecuencia de crisis en este caso para el criterio de juicio primario será la anterior al cambio de tratamiento (método LOCF).