Vitamina D nell'epilessia resistente ai farmaci (EPI-D)

L'obiettivo di questo studio è stabilire l'effetto della compensazione della carenza di vitamina D nel trattamento dell'epilessia resistente ai farmaci con un alto livello di evidenza in una vasta popolazione. Per questo, il ricercatore mira a eseguire uno studio randomizzato prospettico in doppio cieco multicentrico controllato su 400 pazienti.

Design sperimentale

Dopo un periodo di riferimento per la raccolta dei dati clinici e la frequenza delle crisi, tutti i pazienti eleggibili saranno sottoposti ad analisi biologiche inclusi i livelli sierici di vitamina D, calcio, creatinina e albumina. In caso di comprovata carenza (25(OH)D

Gruppo sperimentale: pazienti epilettici resistenti ai farmaci integrati con vitamina D. La vitamina D somministrata corrisponde allo schema descritto di seguito. Gruppo di controllo: pazienti epilettici resistenti ai farmaci integrati con placebo, la dose di placebo somministrata è uguale allo schema di dosaggio terapeutico della vitamina D. La randomizzazione sarà centralizzata e stratificata per centro (considerando le disparità locali) e in base ai risultati del livello sierico, mantenendo la soglia di 10 ng/ml per definire una carenza grave, 20 ng/ml per una carenza moderata e 30 ng/ml per una carenza lieve di vitamina D.

Il farmaco valutato è la vitamina D3 (colecalciferolo), somministrata sotto forma di soluzione orale (2 mL) contenente 100.000 UI, prodotta dal laboratorio CRINEX e commercializzata con il nome UVEDOSE®. L'indicazione terapeutica è il trattamento e/o la profilassi della carenza di vitamina D. L'integrazione abituale nell'adulto è da 1 a 2 dosi al mese a seconda della gravità della carenza, il mantenimento va da 1 dose al mese o ogni 2 o 3 mesi.

Somministrazione nel gruppo sperimentale e nel gruppo di controllo Lo schema di integrazione si basa sulle consuete raccomandazioni ma non tiene conto della gravità della carenza iniziale, che sarebbe impossibile da attuare nel contesto di uno studio in doppio cieco (con in particolare il necessità di adattare ogni dose di placebo nel gruppo di controllo, rischiando lo studio di fattibilità). Per affrontare questo potenziale pregiudizio, i ricercatori hanno scelto uno schema di integrazione corrispondente a una carenza moderata (25(OH)D >10 e

Il programma di dosaggio è il seguente:

UVEDOSE: 1 dose da 100.000 UI ogni 15 giorni per 2 mesi, poi 100.000 UI il 3° mese (5 dosi durante i primi 3 mesi). Il dosaggio di 25(OH)D sarà condotto a 3 e 6 mesi per verificare la compensazione della carenza iniziale ed evitare il rischio di sovradosaggio. Il monitoraggio del calcio sierico, dell'albumina e della creatinina sarà eseguito contemporaneamente. La terapia di mantenimento nel gruppo di trattamento sarà fissata a 100.000 UI al mese per 6 mesi (11 dosi per 12 mesi di follow-up). Dopo il periodo cieco, lo stesso verrà applicato al gruppo di controllo (5 dosi in 3 mesi e 1 dose al mese per 3 mesi, 8 dosi per 12 mesi di follow-up).

A parte un sovradosaggio, non sono previsti effetti collaterali. Un sovradosaggio di vitamina D può essere sospettato in caso di comparsa di uno o più dei seguenti segni: mal di testa, astenia, anoressia, perdita di peso; nausea; poliuria, polidipsia, disidratazione; alta pressione sanguigna; litiasi calcica; insufficienza renale. I segni biologici che riflettono il sovradosaggio di vitamina D sono ipercalcemia con ipercalciuria. Livelli sierici di 25(OH)D da 100 a 150 ng/mL sono eccezionalmente accompagnati da ipercalcemia. Elevato rischio di ipercalcemia con conseguenze cliniche è riportato per livelli intorno a 250 ng/mL mentre non sono descritti effetti tossici per livelli sierici di 100 ng/mL e/o livelli sierici di calcio > 2,70 mmol/l; se il calcio sierico è >2,60 e 2,60mmol/L. Il trattamento con vitamina D verrà interrotto anche se la creatinina è >200μmol/L. La vitamina D non provoca interazioni farmacologiche note. Tuttavia il suo metabolismo è accelerato quando combinato con farmaci induttori enzimatici, compresi i farmaci antiepilettici.

L'intero trattamento sarà fornito a ciascun paziente utilizzando un kit di 5 dosi di UVEDOSE dopo la randomizzazione nel gruppo sperimentale e lo smascheramento nel gruppo di controllo secondo il protocollo stabilito. Lo schema di trattamento sarà chiaramente spiegato e le date del trattamento indicate nel programma allegato. La terapia di mantenimento verrà erogata alle stesse condizioni.

I pazienti annoteranno su questo calendario la data effettiva di ciascuna dose e porteranno contenitori vuoti durante la visita a 3 mesi, 6 mesi e 12 mesi. L'etichettatura sarà eseguita dal laboratorio CRINEX, i kit saranno consegnati ai centri farmacia. La farmacia di ciascun centro aderente si occuperà della gestione dei resi e della distruzione delle unità di lavorazione. I pazienti nel gruppo di controllo riceveranno un placebo di vitamina D allo stesso modo dei pazienti sperimentali.

Lo studio prevede una visita di screening seguita da un periodo di riferimento di 3 mesi, una visita di inclusione seguita da randomizzazione, due visite di follow-up (3 e 6 mesi) e una visita di fine studio a 12 mesi. La durata dello studio per ciascun paziente è di 12 mesi successivi alla fase di riferimento di 3 mesi. La fase in doppio cieco è compresa tra la randomizzazione (V1) e la visita di 3 mesi (V2), seguita da una fase aperta di 9 mesi per i 2 gruppi Alla fine, tutti i pazienti con carenza di vitamina D saranno compensati con un aumento di 3 mesi fase di trattamento della dose e una fase di mantenimento di 6 mesi per il gruppo sperimentale. Il gruppo di controllo riceverà il placebo per 3 mesi, quindi un trattamento con vitamina D che include una dose più alta di 3 mesi e una fase di mantenimento di 3 mesi.

La durata degli inserimenti è prevista in 12 mesi, per la durata della ricerca di 24 mesi. Tutti i pazienti idonei che soddisfano i criteri ILAE (International League Against Epilepsy) di resistenza ai farmaci e criteri di inclusione saranno informati dell'opportunità di partecipare a questa ricerca. Se accettato, ai partecipanti verrà chiesto di compilare un preciso diario delle crisi per 3 mesi prima della loro inclusione nello studio (V0). Il trattamento antiepilettico non deve essere modificato durante il periodo di riferimento. Il paziente non può ricevere vitamina D durante questo periodo.

Visita di inclusione (V1):

Dopo aver ottenuto il consenso informato e la verifica dei criteri di inclusione, si annota la frequenza delle crisi e si esegue la determinazione del livello sierico di 25(OH)D. La concentrazione sierica di vitamina D viene determinata con la stessa tecnica in ogni centro (CLIA immunoluminometrica (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). La concentrazione sierica di calcio, albumina e creatinina viene determinata presso il laboratorio di biochimica del centro partecipante. Gli autoquestionari (scala di impatto della fatica: FIS, scala di depressione ansiosa ospedaliera: HAD, qualità della vita nell'epilessia: QOLIE 31) sono completati e consegnati allo sperimentatore. I dati clinici e demografici sono raccolti sul case report. Dopo aver ricevuto i risultati del livello di 25(OH)D, i pazienti in cui la carenza è oggettivata (25(OH)D

Visita di 3 mesi (V2): esame clinico, frequenza delle crisi, determinazione dei livelli di 25(OH)D, calcemia, albumina, creatinina) e scale (FIS, HAD, QOLIE 31); monitoraggio della conformità (rapporto degli imballi e check-up delle date); revoca della fase di accecamento. Introduzione della supplementazione di vitamina D nel gruppo placebo secondo il piano iniziale, proseguimento della supplementazione di vitamina D nel gruppo sperimentale, interruzione se il livello sierico è> 100 ng/mL e/o il calcio sierico> 2,70mmol/L e/o creatinina>200 μmol/L. Controllo della calcemia se tra 2,60 e 2,70 mmol/L, stop se > 2,60 mmol/L.

Visita 6 mesi (V3): simile a V2, integrazione di mantenimento nei 2 gruppi: 1 dose al mese per 3 mesi, salvo controindicazione biologica.

Visita di fine studio (V4, 12 mesi) simile a V1-V2, interruzione del test sulla vitamina D. In caso di peggioramento della situazione clinica che richieda la modifica del trattamento antiepilettico (escluso il trattamento una tantum con benzodiazepine), il paziente sarà considerato non responsivo ma non sarà escluso dallo studio. La frequenza delle crisi in questo caso per il criterio di giudizio primario sarà quella precedente al cambio di trattamento (metodo LOCF).