Витамин D при лекарственно-устойчивой эпилепсии (EPI-D)

Целью данного исследования является установление эффекта компенсации дефицита витамина D при лечении фармакорезистентной эпилепсии с высоким уровнем доказательности в большой популяции. Для этого исследователи намерены провести контролируемое многоцентровое проспективное двойное слепое рандомизированное исследование с участием 400 пациентов.

Экспериментальная дизайн

После отчетного периода для сбора клинических данных и частоты припадков все подходящие пациенты будут подвергнуты биологическим анализам, включая уровни витамина D в сыворотке, кальций, креатинин и альбумин. В случае доказанного дефицита (25(OH)D

Экспериментальная группа: пациенты с фармакорезистентной эпилепсией, получавшие витамин D. Введение витамина D соответствовало схеме, описанной ниже. Контрольная группа: пациенты с лекарственно-устойчивыми эпилептическими припадками, дополняемые плацебо, вводимая доза плацебо равна терапевтической схеме дозирования витамина D. Рандомизация будет централизованной и стратифицированной по центру (с учетом местных различий) и по результатам уровня в сыворотке с сохранением порога 10 нг/мл для определения серьезного дефицита, 20 нг/мл для умеренного дефицита и 30 нг/мл для легкого дефицита витамина D.

Исследуемым препаратом является витамин D3 (холекальциферол), вводимый в форме раствора для приема внутрь (2 мл), содержащего 100 000 МЕ, производимый лабораторией CRINEX и продаваемый под названием UVEDOSE®. Терапевтическое показание – лечение и/или профилактика дефицита витамина D. Обычная добавка для взрослых составляет от 1 до 2 доз в месяц в зависимости от тяжести дефицита, поддерживающая доза составляет от 1 дозы каждый месяц или каждые 2-3 месяца.

Назначение в экспериментальной группе и контрольной группе. Схема приема основана на обычных рекомендациях, но не принимает во внимание тяжесть исходного дефицита, что было бы невозможно реализовать в контексте двойного слепого исследования (с учетом, в частности, необходимо адаптировать каждую дозу плацебо в контрольной группе, рискуя технико-экономическим обоснованием). Чтобы устранить эту потенциальную погрешность, исследователи выбирают схему приема добавок, соответствующую умеренному дефициту (25(OH)D>10 и

Схема дозирования следующая:

УВЕДОЗА: 1 доза 100 000 МЕ каждые 15 дней в течение 2 месяцев, затем 100 000 МЕ через 3 месяца (5 доз в течение первых 3 месяцев). Дозировка 25(OH)D будет проводиться в возрасте 3 и 6 месяцев, чтобы проверить компенсацию первоначального дефицита и избежать риска передозировки. Одновременно будет проводиться мониторинг сывороточного кальция, альбумина и креатинина. Поддерживающая терапия в группе лечения будет установлена ​​на уровне 100 000 МЕ в месяц в течение 6 месяцев (11 доз в течение 12 месяцев наблюдения). После слепого периода то же самое будет применено к контрольной группе (5 доз в течение 3 месяцев и 1 доза в месяц в течение 3 месяцев, 8 доз в течение 12 месяцев наблюдения).

Никаких побочных эффектов, кроме передозировки, не ожидается. Передозировку витамина D можно заподозрить при появлении одного или нескольких из следующих признаков: головная боль, астения, анорексия, снижение массы тела; тошнота, рвота; полиурия, полидипсия, дегидратация; высокое кровяное давление; кальциевый литиаз; почечная недостаточность. Биологическими признаками, отражающими передозировку витамина D, являются гиперкальциемия с гиперкальциурией. Уровни 25(OH)D в сыворотке от 100 до 150 нг/мл в исключительных случаях сопровождаются гиперкальциемией. Сообщается о высоком риске гиперкальциемии с клиническими последствиями для уровней около 250 нг/мл, тогда как токсические эффекты не описаны для уровней в сыворотке 100 нг/мл и/или уровней кальция в сыворотке >2,70 ммоль/л; если кальций сыворотки >2,60 и 2,60 ммоль/л. Лечение витамином D также прекращают, если креатинин превышает 200 мкмоль/л. Витамин D не вызывает никаких известных лекарственных взаимодействий. Однако его метаболизм ускоряется при сочетании с препаратами, индуцирующими ферменты, в том числе с противоэпилептическими.

Полное лечение будет предоставлено каждому пациенту с использованием набора из 5 доз UVEDOSE после рандомизации в экспериментальной группе и раскрытия информации в контрольной группе в соответствии с установленным протоколом. Схема лечения будет четко объяснена, а даты лечения указаны в прилагаемом графике. Поддерживающая терапия будет проводиться на тех же условиях.

Пациенты будут отмечать в этом календаре дату вступления в силу каждой дозы и приносить пустые контейнеры во время визита в 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев. Маркировку выполнит лаборатория CRINEX, наборы будут доставлены в аптечные центры. Аптека каждого участвующего центра будет заниматься управлением возвратами и уничтожением единиц обработки. Пациенты контрольной группы будут получать плацебо витамина D так же, как и экспериментальные пациенты.

Исследование включает в себя визит для скрининга, за которым следует контрольный период в 3 месяца, визит для включения с последующей рандомизацией, два контрольных визита (через 3 и 6 месяцев) и визит в конце исследования через 12 месяцев. Продолжительность исследования для каждого пациента составляет 12 месяцев после 3-месячной контрольной фазы. Двойная слепая фаза находится между рандомизацией (V1) и посещением через 3 месяца (V2), за которой следует 9-месячная открытая фаза для 2 групп. фаза лечения дозой и 6-месячная поддерживающая фаза для экспериментальной группы. Контрольная группа будет получать плацебо в течение 3 месяцев, затем лечение витамином D, включая 3-месячную более высокую дозу и 3-месячную поддерживающую фазу.

Продолжительность включений намечена на 12 месяцев, на исследования продолжительность 24 месяца. Все подходящие пациенты, соответствующие критериям ILAE (Международной противоэпилептической лиги) в отношении лекарственной устойчивости и критериям включения, будут проинформированы о возможности участия в этом исследовании. Если они будут приняты, участников попросят заполнить точный дневник приступов за 3 месяца до их включения в исследование (V0). Противоэпилептическое лечение не следует менять в течение отчетного периода. В этот период больной не может получать витамин D.

Визит включения (V1):

После получения информированного согласия и проверки критериев включения отмечают частоту приступов и определяют уровень 25(OH)D в сыворотке. Концентрацию витамина D в сыворотке определяют с помощью одинаковой методики в каждом центре (иммунолюминометрический анализатор ХЛИА (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). Концентрацию сывороточного кальция, альбумина и креатинина определяют в биохимической лаборатории участвующего центра. Самоанкеты (шкала воздействия усталости: FIS, больничная шкала тревоги и депрессии: HAD, качество жизни при эпилепсии: QOLIE 31) заполняются и передаются исследователю. Клинические и демографические данные собираются в истории болезни. После получения результатов уровня 25(OH)D пациенты, у которых объективируется дефицит (25(OH)D

Визит через 3 месяца (V2): клинический осмотр, частота припадков, определение уровней 25(OH)D, сывороточного кальция, альбумина, креатинина) и шкалы (FIS, HAD, QOLIE 31); контроль соблюдения (соотношение сроков упаковки и проверки); снятие фазы ослепления. Введение добавок витамина D в группе плацебо в соответствии с первоначальным планом, продолжение приема добавок витамина D в экспериментальной группе, прекращение, если уровень в сыворотке> 100 нг / мл и / или кальций в сыворотке> 2,70 ммоль / л и/или креатинин >200 мкмоль/л. Контроль уровня кальция в сыворотке, если между 2,60 и 2,70 ммоль/л, прекратить, если > 2,60 ммоль/л.

Посещение через 6 месяцев (V3): аналогично V2, поддерживающая добавка в 2 группах: 1 доза в месяц в течение 3 месяцев, за исключением биологических противопоказаний.

Визит в конце исследования (V4, 12 месяцев), аналогичный V1-V2, пробная остановка витамина D. В случае ухудшения клинической ситуации, требующей модификации противоэпилептического лечения (за исключением однократного лечения бензодиазепинами), пациент будет считаться не отвечающим на лечение, но не будет исключен из исследования. Частота припадков в этом случае для основного критерия оценки будет равна частоте до изменения лечения (метод LOCF).