D-vitamin i lægemiddelresistent epilepsi (EPI-D)

Målet med denne undersøgelse er at fastslå effekten af ​​kompensation af D-vitaminmangel i behandlingen af ​​lægemiddelresistent epilepsi med et højt evidensniveau i en stor befolkning. Til det formål sigter investigator på at udføre et kontrolleret multicenter prospektivt dobbeltblindt randomiseret studie med 400 patienter.

Eksperimentelt design

Efter en referenceperiode for indsamling af kliniske data og anfaldshyppighed vil alle berettigede patienter gennemgå biologiske analyser, herunder serum-vitamin D-niveauer, calcium, kreatinin og albumin. I tilfælde af påvist mangel (25(OH)D

Eksperimentel gruppe: lægemiddelresistente epileptiske patienter suppleret med vitamin D. Det administrerede D-vitamin svarer til skemaet beskrevet nedenfor. Kontrolgruppe: lægemiddelresistente epileptiske patienter suppleret med placebo, administreret placebo-dosis er lig med terapeutisk doseringsskema for vitamin D. Randomisering vil blive centraliseret og stratificeret efter center (i betragtning af lokale forskelle) og i henhold til resultaterne af serumniveauet, bibeholdelse af tærsklen på 10 ng/ml for at definere alvorlig mangel, 20 ng/ml for moderat mangel og 30 ng/ml for let mangel på D-vitamin.

Det vurderede lægemiddel er vitamin D3 (cholecalciferol), indgivet i form af oral opløsning (2 ml) indeholdende 100.000 IE, fremstillet af laboratoriet CRINEX og markedsført under navnet UVEDOSE®. Den terapeutiske indikation er behandling og/eller profylakse af D-vitaminmangel. Det sædvanlige tilskud til voksne er 1 til 2 doser om måneden afhængigt af sværhedsgraden af ​​manglen, vedligeholdelsen spænder fra 1 dosis hver måned eller hver 2. til 3. måned.

Administration i forsøgsgruppen og kontrolgruppen Tilskudsordningen er baseret på de sædvanlige anbefalinger, men tager ikke højde for sværhedsgraden af ​​den initiale mangel, som ville være umulig at implementere i forbindelse med en dobbeltblind undersøgelse (med især behov for at tilpasse hver placebo-dosis i kontrolgruppen, hvilket risikerer gennemførlighedsundersøgelsen). For at imødegå denne potentielle skævhed valgte efterforskerne en tilskudsordning svarende til en moderat mangel (25(OH)D >10 og

Doseringsskemaet er som følger:

UVEDOSE: 1 dosis på 100.000 IE hver 15. dag i 2 måneder, derefter 100.000 IE den 3. måned (5 doser i løbet af de første 3 måneder). Dosering af 25(OH)D vil blive udført efter 3 og 6 måneder for at verificere kompensationen af ​​den initiale mangel og for at undgå risikoen for overdosering. Monitorering af serum calcium, albumin og kreatinin vil blive udført på samme tid. Vedligeholdelsesterapi i behandlingsgruppen vil blive fastsat til 100.000 IE pr. måned i 6 måneder (11 doser i 12 måneders opfølgning). Efter blindperioden vil det samme blive anvendt til kontrolgruppen (5 doser på 3 måneder og 1 dosis om måneden i 3 måneder, 8 doser i 12 måneders opfølgning).

Bortset fra en overdosis forventes der ingen bivirkninger. En overdosis af D-vitamin kan mistænkes i tilfælde af forekomst af et eller flere af følgende tegn: hovedpine, asteni, anoreksi, vægttab; kvalme, opkastning; polyuri, polydipsi, dehydrering; højt blodtryk; calcium lithiasis; nyreinsufficiens. Biologiske tegn, der afspejler overdoseringen af ​​D-vitamin, er hypercalcæmi med hypercalciuri. Serumniveauer af 25(OH)D fra 100 til 150 ng/mL er undtagelsesvis ledsaget af hypercalcæmi. Høj risiko for hypercalcæmi med kliniske konsekvenser er rapporteret for niveauer omkring 250 ng/ml, hvorimod ingen toksiske virkninger er beskrevet for serumniveauer 100 ng/ml og/eller serumcalciumniveauer >2,70 mmol/l; hvis serumcalcium er >2,60 og 2,60mmol/L. D-vitaminbehandling vil også blive stoppet, hvis kreatinin er >200μmol/L. D-vitamin forårsager ingen kendte lægemiddelinteraktioner. Dets stofskifte accelereres dog, når det kombineres med enzym-inducerende lægemidler, herunder antiepileptika.

Hele behandlingen vil blive givet til hver patient ved hjælp af et kit med 5 doser UVEDOSE efter randomisering i forsøgsgruppen og afblænding i kontrolgruppen i henhold til den fastlagte protokol. Behandlingsskemaet vil blive tydeligt forklaret og behandlingsdatoer angivet på vedlagte skema. Vedligeholdelsesterapi vil blive givet på samme vilkår.

Patienterne vil notere virkningsdatoen for hver dosis på denne kalender og medbringe tomme beholdere under besøget efter 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder. Mærkningen vil blive udført af laboratoriet CRINEX, sættene vil blive leveret til apotekscentre. Hvert deltagende centers apotek vil varetage håndteringen af ​​returneringer og destruktion af forarbejdningsenheder. Patienter i kontrolgruppen vil modtage placebo af D-vitamin på samme måde som forsøgspatienter.

Undersøgelsen omfatter et screeningsbesøg efterfulgt af en 3 måneders referenceperiode, et inklusionsbesøg efterfulgt af randomisering, to opfølgningsbesøg (3 og 6 måneder) og et slutstudiebesøg efter 12 måneder. Undersøgelsens varighed for hver patient er 12 måneder efter 3 måneders referencefasen. Den dobbeltblinde fase er mellem randomiseringen (V1) og 3 måneders besøget (V2), efterfulgt af en 9 måneders åben fase for de 2 grupper. Til sidst vil alle patienter med D-vitaminmangel blive kompenseret med en 3 måneders højere dosisbehandlingsfase og en 6-måneders vedligeholdelsesfase for forsøgsgruppen. Kontrolgruppen vil modtage placebo i 3 måneder, derefter en D-vitaminbehandling inklusive en 3 måneders højere dosis og en 3 måneders vedligeholdelsesfase.

Varigheden af ​​inklusionerne er planlagt til 12 måneder, for forskningsvarighed på 24 måneder. Alle kvalificerede patienter, der opfylder ILAE (International League Against Epilepsy) kriterier for lægemiddelresistens og inklusionskriterier, vil blive informeret om muligheden for at deltage i denne forskning. Hvis de accepteres, vil deltagerne blive bedt om at udfylde en præcis anfaldsdagbog i 3 måneder før deres optagelse i undersøgelsen (V0). Den antiepileptiske behandling bør ikke ændres i referenceperioden. Patienten kan ikke få D-vitamin i denne periode.

Inklusionsbesøg (V1):

Efter at have indhentet informeret samtykke og verifikation af inklusionskriterier noteres anfaldshyppighed og bestemmelse af serum 25(OH)D niveau foretages. D-vitamin-serumkoncentrationen bestemmes med den samme teknik i hvert center (immunoluminometrisk CLIA (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). Koncentrationen af ​​serum calcium, albumin og kreatinin bestemmes på det deltagende centers biokemiske laboratorium. Selvspørgeskemaerne (Fatigue impact scale : FIS, Hospital anxiety depression scale :HAD, Quality of Life in epilepsy : QOLIE 31) udfyldes og afleveres til investigator. Kliniske og demografiske data indsamles på caserapporten. Efter modtagelse af 25(OH)D niveau resultater, patienter, hos hvem mangel er objektiveret (25(OH)D

3 måneders besøg (V2): Klinisk undersøgelse, anfaldshyppighed, bestemmelse af 25(OH)D niveauer, serum calcium, albumin, kreatinin) og skæl (FIS, HAD, QOLIE 31); overvågning af overholdelse (forhold mellem emballage og kontrol af datoer); ophævelse af blændefasen. Introduktion af D-vitamintilskud i placebogruppen i henhold til den indledende plan, stræben efter D-vitamintilskud i forsøgsgruppen, stop hvis serumniveauet er >100 ng/mL og/eller serumcalcium>2,70mmol/L og/eller kreatinin >200 μmol/L. Kontrol af serumcalcium ved mellem 2,60 og 2,70 mmol/L, stop hvis > 2,60 mmol/L.

6 måneders besøg (V3): svarende til V2, vedligeholdelsestilskud i de 2 grupper: 1 dosis om måneden i 3 måneder, undtagen hvis biologisk kontraindikation.

Slutstudiebesøg (V4, 12 måneder) svarende til V1-V2, D-vitamin-forsøgsstop. I tilfælde af forværring af den kliniske situation, der kræver modifikation af den antiepileptiske behandling (eksklusive engangsbehandling med benzodiazepiner), vil patienten blive betragtet som ikke-reagerende, men vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Anfaldshyppigheden i dette tilfælde for det primære bedømmelseskriterium vil være den før behandlingsændringen (LOCF-metoden).