Vitamina D na epilepsia resistente a medicamentos (EPI-D)

O objetivo deste estudo é estabelecer o efeito da compensação da deficiência de vitamina D no tratamento da epilepsia resistente a medicamentos com alto nível de evidência em uma grande população. Para isso, o investigador pretende realizar um estudo randomizado prospectivo duplo-cego multicêntrico controlado em 400 pacientes.

Design experimental

Após um período de referência para a coleta de dados clínicos e frequência de crises, todos os pacientes elegíveis serão submetidos a análises biológicas, incluindo níveis séricos de vitamina D, cálcio, creatinina e albumina. Em caso de deficiência comprovada (25(OH)D

Grupo experimental: pacientes epilépticos resistentes a medicamentos suplementados com vitamina D. A vitamina D administrada corresponde ao esquema descrito abaixo. Grupo controle: pacientes epilépticos resistentes a medicamentos suplementados com placebo, a dose administrada de placebo é igual ao esquema de dosagem terapêutica de vitamina D. A randomização será centralizada e estratificada por centro (considerando disparidades locais) e de acordo com os resultados do nível sérico, mantendo o limiar de 10 ng/mL para definir deficiência grave, 20 ng/mL para deficiência moderada e 30 ng/mL para deficiência leve de vitamina D.

A droga avaliada é a vitamina D3 (colecalciferol), administrada na forma de solução oral (2 mL) contendo 100.000 UI, fabricada pelo laboratório CRINEX e comercializada sob o nome UVEDOSE®. A indicação terapêutica é o tratamento e/ou profilaxia da deficiência de vitamina D. A suplementação usual em adultos é de 1 a 2 doses por mês dependendo da gravidade da deficiência, a manutenção variando de 1 dose a cada mês ou a cada 2 a 3 meses.

Administração no grupo experimental e no grupo de controlo O esquema de suplementação baseia-se nas recomendações habituais mas não tem em conta a gravidade da deficiência inicial, que seria impossível de implementar no contexto de um estudo duplo-cego (com nomeadamente o necessidade de adaptar cada dose de placebo no grupo controle, arriscando o estudo de viabilidade). Para lidar com esse possível viés, os investigadores escolheram um esquema de suplementação correspondente a uma deficiência moderada (25(OH)D >10 e

O esquema de dosagem é o seguinte:

UVEDOSE: 1 dose de 100.000 UI a cada 15 dias durante 2 meses, depois 100.000 UI no 3º mês (5 doses durante os primeiros 3 meses). A dosagem de 25(OH)D será realizada aos 3 e 6 meses para verificar a compensação da deficiência inicial e evitar o risco de superdose. A monitorização do cálcio sérico, albumina e creatinina será realizada ao mesmo tempo. A terapia de manutenção no grupo de tratamento será estabelecida em 100.000 UI por mês durante 6 meses (11 doses para 12 meses de acompanhamento). Após o período cego, o mesmo será aplicado ao grupo controle (5 doses em 3 meses e 1 dose por mês por 3 meses, 8 doses por 12 meses de seguimento).

Além de uma overdose, nenhum efeito colateral é esperado. Uma overdose de vitamina D pode ser suspeitada em caso de ocorrência de um ou mais dos seguintes sinais: cefaléia, astenia, anorexia, perda de peso; náusea, vômito; poliúria, polidipsia, desidratação; pressão alta; litíase cálcica; insuficiência renal. Os sinais biológicos que refletem a superdosagem de vitamina D são hipercalcemia com hipercalciúria. Níveis séricos de 25(OH)D de 100 a 150 ng/mL são excepcionalmente acompanhados de hipercalcemia. Alto risco de hipercalcemia com consequências clínicas é relatado para níveis em torno de 250ng/mL, enquanto nenhum efeito tóxico é descrito para níveis séricos de 100ng/mL e/ou níveis séricos de cálcio >2,70mmol/l; se o cálcio sérico for >2,60 e 2,60mmol/L. O tratamento com vitamina D também será interrompido se a creatinina for >200μmol/L. A vitamina D não causa interações medicamentosas conhecidas. No entanto, seu metabolismo é acelerado quando combinado com drogas indutoras de enzimas, incluindo drogas antiepilépticas.

Todo o tratamento será fornecido a cada paciente utilizando um kit de 5 doses de UVEDOSE após randomização no grupo experimental e descegamento no grupo controle de acordo com o protocolo estabelecido. O esquema de tratamento será claramente explicado e as datas do tratamento indicadas no cronograma anexo. A terapia de manutenção será fornecida nos mesmos termos.

Os pacientes anotarão neste calendário a data efetiva de cada dose e trarão recipientes vazios durante a visita aos 3 meses, 6 meses e 12 meses. A rotulagem será realizada pelo laboratório CRINEX, os kits serão entregues nas farmácias centrais. A farmácia de cada centro participante fará a gestão das devoluções e a destruição das unidades de processamento. Os pacientes do grupo controle receberão placebo de vitamina D da mesma forma que os pacientes experimentais.

O estudo envolve uma visita de triagem seguida por um período de referência de 3 meses, uma visita de inclusão seguida de randomização, duas visitas de acompanhamento (3 e 6 meses) e uma visita final do estudo aos 12 meses. A duração do estudo para cada paciente é de 12 meses após a fase de referência de 3 meses. A fase duplo-cega ocorre entre a randomização (V1) e a visita de 3 meses (V2), seguida por uma fase aberta de 9 meses para os 2 grupos. Eventualmente, todos os pacientes com deficiência de vitamina D serão compensados ​​com um aumento de 3 meses fase de tratamento de dose e uma fase de manutenção de 6 meses para o grupo experimental. O grupo de controle receberá o placebo por 3 meses, depois um tratamento com vitamina D, incluindo uma dose maior de 3 meses e uma fase de manutenção de 3 meses.

A duração das inclusões está prevista para 12 meses, para duração da pesquisa de 24 meses. Todos os pacientes elegíveis que atendem aos critérios da ILAE (International League Against Epilepsy) de resistência a medicamentos e critérios de inclusão serão informados sobre a oportunidade de participar desta pesquisa. Se aceito, os participantes serão solicitados a preencher um diário de crise preciso por 3 meses antes de sua inclusão no estudo (V0). O tratamento antiepiléptico não deve ser alterado durante o período de referência. O paciente não pode receber vitamina D durante este período.

Visita de inclusão (V1):

Após obter o consentimento informado e verificar os critérios de inclusão, a frequência das crises é anotada e a determinação do nível sérico de 25(OH)D é feita. A concentração sérica de vitamina D é determinada com a mesma técnica em cada centro (Immunoluminometric CLIA (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). A concentração sérica de cálcio, albumina e creatinina é determinada no laboratório de bioquímica do centro participante. Os autoquestionários (escala de impacto da fadiga: FIS, escala de ansiedade e depressão hospitalar: HAD, qualidade de vida na epilepsia: QOLIE 31) são preenchidos e entregues ao investigador. Dados clínicos e demográficos são coletados no relato de caso. Após o recebimento dos resultados do nível de 25(OH)D, os pacientes nos quais a deficiência é objetivada (25(OH)D

Visita de 3 meses (V2): Exame clínico, frequência de crises, determinação dos níveis de 25(OH)D, cálcio sérico, albumina, creatinina) e escalas (FIS, HAD, QOLIE 31); monitorização da conformidade (rácio de embalagem e check-up de datas); levantamento da fase de cegueira. Introdução de suplementação de vitamina D no grupo placebo de acordo com o plano inicial, busca de suplementação de vitamina D no grupo experimental, parar se o nível sérico for>100 ng/mL e/ou cálcio sérico>2,70mmol/L e/ou creatinina >200 μmol/L. Controle de cálcio sérico se estiver entre 2,60 e 2,70 mmol/L, parar se > 2,60 mmol/L.

Visita de 6 meses (V3): semelhante a V2, suplementação de manutenção nos 2 grupos: 1 dose por mês durante 3 meses, exceto se contraindicação biológica.

Visita final do estudo (V4, 12 meses) semelhante a V1-V2, interrupção do teste de vitamina D. Em caso de deterioração da situação clínica que exija modificação do tratamento antiepiléptico (excluindo tratamento único com benzodiazepínicos), o paciente será considerado não respondedor, mas não será excluído do estudo. A frequência de crises neste caso para o critério primário de julgamento será aquela anterior à mudança de tratamento (método LOCF).