Vitamine D dans l'épilepsie résistante aux médicaments (EPI-D)

Le but de cette étude est d'établir l'effet de la compensation de la carence en vitamine D dans le traitement de l'épilepsie pharmacorésistante avec un haut niveau de preuve dans une large population. Pour cela, l'investigateur vise à réaliser une étude contrôlée multicentrique prospective randomisée en double aveugle chez 400 patients.

Conception expérimentale

Après une période de référence pour la collecte des données cliniques et la fréquence des crises, tous les patients éligibles subiront des analyses biologiques incluant les taux sériques de vitamine D, de calcium, de créatinine et d'albumine. En cas de carence avérée (25(OH)D

Groupe expérimental : patients épileptiques résistants aux médicaments supplémentés en vitamine D. La vitamine D administrée correspond au schéma décrit ci-dessous. Groupe témoin : patients épileptiques résistants aux médicaments supplémentés par un placebo, la dose de placebo administrée est égale au schéma posologique thérapeutique de la vitamine D. La randomisation sera centralisée et stratifiée par centre (en tenant compte des disparités locales) et selon les résultats du taux sérique, en conservant le seuil de 10 ng/mL pour définir une carence sévère, 20 ng/mL pour une carence modérée et 30 ng/mL pour une carence légère en vitamine D.

Le médicament évalué est la vitamine D3 (cholécalciférol), administrée sous forme de solution buvable (2 mL) à 100 000 UI, fabriquée par le laboratoire CRINEX et commercialisée sous le nom d'UVEDOSE®. L'indication thérapeutique est le traitement et/ou la prophylaxie d'une carence en vitamine D. La supplémentation habituelle chez l'adulte est de 1 à 2 prises par mois selon la sévérité de la carence, l'entretien allant de 1 prise tous les mois ou tous les 2 à 3 mois.

Administration dans le groupe expérimental et le groupe témoin Le schéma de supplémentation est basé sur les recommandations habituelles mais ne tient pas compte de la sévérité de la carence initiale, ce qui serait impossible à mettre en place dans le cadre d'une étude en double aveugle (avec notamment nécessité d'adapter chaque dose de placebo dans le groupe témoin, au risque de l'étude de faisabilité). Pour pallier ce biais potentiel, les chercheurs ont choisi un schéma de supplémentation correspondant à une carence modérée (25(OH)D >10 et

Le schéma posologique est le suivant :

UVEDOSE : 1 dose de 100 000 UI tous les 15 jours pendant 2 mois, puis 100 000 UI le 3ème mois (5 doses pendant les 3 premiers mois). Des dosages de 25(OH)D seront effectués à 3 et 6 mois afin de vérifier la compensation du déficit initial et d'éviter le risque de surdosage. La surveillance du calcium sérique, de l'albumine et de la créatinine sera effectuée en même temps. Le traitement d'entretien dans le groupe de traitement sera fixé à 100 000 UI par mois pendant 6 mois (11 doses pour un suivi de 12 mois). Après la période aveugle, il en sera de même pour le groupe témoin (5 doses en 3 mois et 1 dose par mois pendant 3 mois, 8 doses pendant 12 mois de suivi).

En dehors d'un surdosage, aucun effet secondaire n'est attendu. Un surdosage en vitamine D peut être suspecté en cas de survenue d'un ou plusieurs des signes suivants : céphalées, asthénie, anorexie, amaigrissement ; nausées Vomissements; polyurie, polydipsie, déshydratation; hypertension artérielle; lithiase calcique; insuffisance rénale. Les signes biologiques traduisant le surdosage en vitamine D sont une hypercalcémie avec hypercalciurie. Des taux sériques de 25(OH)D de 100 à 150 ng/mL s'accompagnent exceptionnellement d'une hypercalcémie. Des risques élevés d'hypercalcémie avec des conséquences cliniques sont rapportés pour des taux autour de 250 ng/mL alors qu'aucun effet toxique n'est décrit pour des taux sériques de 100 ng/mL et/ou des taux de calcium sérique > 2,70 mmol/l ; si la calcémie est > 2,60 et 2,60 mmol/L. Le traitement à la vitamine D sera également arrêté si la créatinine est > 200 μmol/L. La vitamine D ne provoque aucune interaction médicamenteuse connue. Cependant, son métabolisme est accéléré lorsqu'il est associé à des médicaments inducteurs enzymatiques, y compris des médicaments antiépileptiques.

L'intégralité du traitement sera dispensée à chaque patient à l'aide d'un kit de 5 doses d'UVEDOSE après randomisation dans le groupe expérimental et levée de l'aveugle dans le groupe contrôle selon le protocole établi. Le schéma de traitement sera clairement expliqué et les dates de traitement indiquées sur le calendrier ci-joint. Le traitement d'entretien sera fourni dans les mêmes conditions.

Les patients noteront sur ce calendrier la date d'effet de chaque dose et apporteront des contenants vides lors de la visite à 3 mois, 6 mois et 12 mois. L'étiquetage sera réalisé par le laboratoire CRINEX, les kits seront livrés aux centres de pharmacie. La pharmacie de chaque centre participant se chargera de la gestion des retours et de la destruction des unités de traitement. Les patients du groupe témoin recevront un placebo de vitamine D de la même manière que les patients expérimentaux.

L'étude comprend une visite de dépistage suivie d'une période de référence de 3 mois, une visite d'inclusion suivie d'une randomisation, deux visites de suivi (3 et 6 mois) et une visite de fin d'étude à 12 mois. La durée de l'étude pour chaque patient est de 12 mois après la phase de référence de 3 mois. La phase en double aveugle se situe entre la randomisation (V1) et la visite de 3 mois (V2), suivie d'une phase ouverte de 9 mois pour les 2 groupes. phase de traitement par dose et une phase d'entretien de 6 mois pour le groupe expérimental. Le groupe témoin recevra le placebo pendant 3 mois, puis un traitement à la vitamine D comprenant une dose supérieure de 3 mois et une phase d'entretien de 3 mois.

La durée des inclusions est prévue pour 12 mois, pour une durée de recherche de 24 mois. Tous les patients éligibles qui répondent aux critères de résistance aux médicaments et aux critères d'inclusion de l'ILAE (Ligue internationale contre l'épilepsie) seront informés de la possibilité de participer à cette recherche. En cas d'acceptation, il sera demandé aux participants de remplir un journal de crise précis pendant 3 mois avant leur inclusion dans l'étude (V0). Le traitement antiépileptique ne doit pas être modifié pendant la période de référence. Le patient ne peut pas recevoir de vitamine D pendant cette période.

Visite d'inclusion (V1) :

Après avoir obtenu le consentement éclairé et vérifié les critères d'inclusion, la fréquence des crises est notée et la détermination du taux sérique de 25(OH)D est effectuée. La concentration sérique en vitamine D est déterminée avec la même technique dans chaque centre (immunoluminométrique CLIA (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). La concentration sérique de calcium, d'albumine et de créatinine est déterminée au laboratoire de biochimie du centre participant. Les auto-questionnaires (Échelle d'impact de la fatigue : FIS, Échelle hospitalière d'anxiété et de dépression :HAD, Qualité de vie en épilepsie : QOLIE 31) sont remplis et remis à l'investigateur. Les données cliniques et démographiques sont recueillies sur le rapport de cas. Après réception des résultats du taux de 25(OH)D, les patients chez qui un déficit est objectivé (25(OH)D

Visite de 3 mois (V2) : Examen clinique, fréquence des crises, détermination des taux de 25(OH)D, calcium sérique, albumine, créatinine) et échelles (FIS, HAD, QOLIE 31) ; contrôle de la conformité (ratio de conditionnement et contrôle des dates) ; levée de la phase aveuglante. Introduction de la supplémentation en vitamine D dans le groupe placebo selon le schéma initial, poursuite de la supplémentation en vitamine D dans le groupe expérimental, arrêt si taux sérique > 100 ng/mL et/ou calcium sérique > 2,70 mmol/L et/ou créatinine > 200 μmol/L. Contrôle de la calcémie si entre 2,60 et 2,70 mmol/L, arrêt si > 2,60 mmol/L.

Visite de 6 mois (V3) : similaire à V2, supplémentation d'entretien dans les 2 groupes : 1 dose par mois pendant 3 mois, sauf si contre-indication biologique.

Visite de fin d'étude (V4, 12 mois) similaire à V1-V2, arrêt de l'essai de vitamine D. En cas d'aggravation de la situation clinique nécessitant une modification du traitement antiépileptique (hors traitement ponctuel par benzodiazépines), le patient sera considéré comme non-répondeur mais ne sera pas exclu de l'étude. La fréquence des crises dans ce cas pour le critère de jugement principal sera celle avant le changement de traitement (méthode LOCF).