Vitamine D bij medicijnresistente epilepsie (EPI-D)

Het doel van deze studie is om het effect vast te stellen van de compensatie van vitamine D-tekort bij de behandeling van geneesmiddelresistente epilepsie met een hoog bewijsniveau in een grote populatie. Daarvoor wil de onderzoeker een gecontroleerd multicenter prospectief dubbelblind gerandomiseerd onderzoek uitvoeren bij 400 patiënten.

Experimenteel ontwerp

Na een referentieperiode voor het verzamelen van klinische gegevens en aanvalsfrequentie, zullen alle in aanmerking komende patiënten biologische analyses ondergaan, waaronder serum vitamine D-spiegels, calcium, creatinine en albumine. Bij bewezen deficiëntie (25(OH)D

Experimentele groep: geneesmiddelresistente epileptische patiënten aangevuld met vitamine D. De toegediende vitamine D komt overeen met onderstaand schema. Controlegroep: geneesmiddelresistente epileptische patiënten aangevuld met placebo, toegediende placebodosis is gelijk aan therapeutisch doseringsschema van vitamine D. Randomisatie zal gecentraliseerd en gestratificeerd zijn per centrum (rekening houdend met lokale verschillen) en volgens de resultaten van serumspiegels, met behoud van de drempelwaarde van 10 ng/ml om een ​​ernstig tekort aan vitamine D te definiëren, 20 ng/ml voor een matig tekort en 30 ng/ml voor een licht tekort aan vitamine D.

Het geëvalueerde medicijn is vitamine D3 (cholecalciferol), toegediend in de vorm van een orale oplossing (2 ml) met 100.000 IE, vervaardigd door het laboratorium CINEX en op de markt gebracht onder de naam UVEDOSE®. De therapeutische indicatie is de behandeling en/of profylaxe van vitamine D-tekort. De gebruikelijke suppletie bij volwassenen is 1 tot 2 doses per maand, afhankelijk van de ernst van het tekort, het onderhoud varieert van 1 dosis per maand of elke 2 tot 3 maanden.

Toediening in de experimentele groep en controlegroep Het suppletieschema is gebaseerd op de gebruikelijke aanbevelingen maar houdt geen rekening met de ernst van het initiële tekort, dat in het kader van een dubbelblind onderzoek (met in het bijzonder de noodzaak om elke placebodosis in de controlegroep aan te passen, waardoor de haalbaarheidsstudie in gevaar komt). Om deze mogelijke vertekening aan te pakken, kozen de onderzoekers voor een suppletieschema dat overeenkomt met een matige deficiëntie (25(OH)D >10 en

Het doseringsschema is als volgt:

UVEDOSE: 1 dosis van 100.000 IE elke 15 dagen gedurende 2 maanden, daarna 100.000 IE de 3e maand (5 doses gedurende de eerste 3 maanden). Dosering van 25(OH)D zal worden uitgevoerd na 3 en 6 maanden om de compensatie van het aanvankelijke tekort te verifiëren en het risico op overdosering te vermijden. Monitoring van serumcalcium, albumine en creatinine zal tegelijkertijd worden uitgevoerd. De onderhoudstherapie in de behandelingsgroep wordt vastgesteld op 100.000 IE per maand gedurende 6 maanden (11 doses gedurende 12 maanden follow-up). Na de blinde periode zal hetzelfde worden toegepast op de controlegroep (5 doses in 3 maanden en 1 dosis per maand gedurende 3 maanden, 8 doses gedurende 12 maanden follow-up).

Behalve een overdosis zijn er geen bijwerkingen te verwachten. Een overdosis vitamine D kan worden vermoed bij het optreden van een of meer van de volgende symptomen: hoofdpijn, asthenie, anorexia, gewichtsverlies; misselijkheid, braken; polyurie, polydipsie, uitdroging; hoge bloeddruk; calciumlithiasis; nierinsufficiëntie. Biologische tekenen die wijzen op een overdosis vitamine D zijn hypercalciëmie met hypercalciurie. Serumwaarden van 25(OH)D van 100 tot 150 ng/ml gaan uitzonderlijk gepaard met hypercalciëmie. Een hoog risico op hypercalciëmie met klinische gevolgen wordt gemeld voor spiegels rond 250 ng/ml, terwijl er geen toxische effecten worden beschreven voor serumspiegels van 100 ng/ml en/of serumcalciumspiegels >2,70 mmol/l; als het serumcalcium >2,60 en 2,60 mmol/L is. Vitamine D-behandeling wordt ook gestopt als creatinine >200μmol/L is. Vitamine D veroorzaakt geen bekende geneesmiddelinteracties. Het metabolisme wordt echter versneld in combinatie met enzyminducerende geneesmiddelen, waaronder anti-epileptica.

De volledige behandeling zal aan elke patiënt worden gegeven met behulp van een kit van 5 doses UVEDOSE na randomisatie in de experimentele groep en deblindering in de controlegroep volgens het vastgestelde protocol. Het behandelschema wordt duidelijk uitgelegd en de behandeldata worden aangegeven op het bijgevoegde schema. Onderhoudstherapie wordt onder dezelfde voorwaarden verstrekt.

Patiënten noteren op deze kalender de ingangsdatum van elke dosis en brengen lege verpakkingen mee tijdens het bezoek na 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden. De etikettering wordt uitgevoerd door het laboratorium CINEX, de kits worden geleverd aan apotheekcentra. De apotheek van elk deelnemend centrum zorgt voor het beheer van retourzendingen en de vernietiging van verwerkingseenheden. Patiënten in de controlegroep krijgen op dezelfde manier een placebo met vitamine D als experimentele patiënten.

Het onderzoek omvat een screeningbezoek gevolgd door een referentieperiode van 3 maanden, een inclusiebezoek gevolgd door randomisatie, twee vervolgbezoeken (3 en 6 maanden) en een eindstudiebezoek na 12 maanden. De duur van het onderzoek voor elke patiënt is 12 maanden na de referentiefase van 3 maanden. De dubbelblinde fase is tussen de randomisatie (V1) en het bezoek van 3 maanden (V2), gevolgd door een open fase van 9 maanden voor de 2 groepen. dosisbehandelingsfase en een onderhoudsfase van 6 maanden voor de experimentele groep. De controlegroep krijgt gedurende 3 maanden de placebo, daarna een vitamine D-behandeling met een hogere dosis van 3 maanden en een onderhoudsfase van 3 maanden.

De duur van de inclusies is gepland op 12 maanden, bij een onderzoeksduur van 24 maanden. Alle in aanmerking komende patiënten die voldoen aan de ILAE-criteria (International League Against Epilepsy) voor geneesmiddelresistentie en inclusiecriteria zullen worden geïnformeerd over de mogelijkheid om deel te nemen aan dit onderzoek. Indien geaccepteerd, wordt de deelnemers gevraagd om gedurende 3 maanden voorafgaand aan hun opname in het onderzoek een nauwkeurig aanvalsdagboek in te vullen (V0). De anti-epileptische behandeling mag tijdens de referentieperiode niet worden gewijzigd. De patiënt kan in deze periode geen vitamine D krijgen.

Inclusiebezoek (V1):

Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming en verificatie van opnamecriteria, wordt de aanvalsfrequentie genoteerd en wordt de serum 25(OH)D-spiegel bepaald. De vitamine D-serumconcentratie wordt in elk centrum met dezelfde techniek bepaald (immunoluminometrische CLIA (Chemiluminescentie Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). De concentratie serumcalcium, albumine en creatinine wordt bepaald in het biochemisch laboratorium van het deelnemende centrum. De zelfvragenlijsten (Fatigue Impact Scale: FIS, Hospital Fear Depression Scale: HAD, Quality of Life in Epilepsie: QOLIE 31) worden ingevuld en overhandigd aan de onderzoeker. Klinische en demografische gegevens worden verzameld in het casusrapport. Na ontvangst van de resultaten van het 25(OH)D-niveau kunnen patiënten bij wie een tekort is geobjectiveerd (25(OH)D

Bezoek van 3 maanden (V2): Klinisch onderzoek, aanvalsfrequentie, bepaling van 25(OH)D-spiegels, serumcalcium, albumine, creatinine) en schalen (FIS, HAD, QOLIE 31); opvolging van de naleving (verhouding verpakking en controle dadels); opheffing van de verblindingsfase. Introductie van vitamine D-suppletie in de placebogroep volgens het initiële plan, voortzetten van vitamine D-suppletie in de experimentele groep, stoppen bij serumspiegel >100 ng/ml en/of serumcalcium >2,70 mmol/L en/of creatinine>200 μmol/L. Controle van serumcalcium indien tussen 2,60 en 2,70 mmol/L, stop indien > 2,60 mmol/L.

Bezoek van 6 maanden (V3): vergelijkbaar met V2, onderhoudssuppletie in de 2 groepen: 1 dosis per maand gedurende 3 maanden, behalve indien biologische contra-indicatie.

Eindonderzoeksbezoek (V4, 12 maanden) vergelijkbaar met V1-V2, vitamine D-proefstop. In geval van verslechtering van de klinische situatie die aanpassing van de anti-epileptische behandeling vereist (exclusief eenmalige behandeling met benzodiazepines), zal de patiënt worden beschouwd als niet-responder, maar zal niet worden uitgesloten van het onderzoek. De aanvalsfrequentie is in dit geval voor het primaire beoordelingscriterium die vóór de verandering van behandeling (LOCF-methode).