D-vitamiini lääkeresistentissä epilepsiassa (EPI-D)

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää D-vitamiinin puutteen kompensoinnin vaikutus lääkeresistentin epilepsian hoidossa korkealla todistusaineistolla suuressa populaatiossa. Tätä varten tutkija pyrkii suorittamaan kontrolloidun monikeskusprospektiivisen kaksoissokkoutetun satunnaistetun tutkimuksen 400 potilaalla.

Kokeellinen suunnittelu

Kliinisten tietojen ja kohtausten esiintymistiheyden vertailujakson jälkeen kaikille kelvollisille potilaille tehdään biologiset analyysit, mukaan lukien seerumin D-vitamiinitasot, kalsium, kreatiniini ja albumiini. Jos puute on todistettu (25(OH)D

Kokeellinen ryhmä: lääkeresistentit epilepsiapotilaat, joita on täydennetty D-vitamiinilla. Annettu D-vitamiini vastaa alla kuvattua kaaviota. Kontrolliryhmä: lääkeresistentit epilepsiapotilaat, joita täydennetään lumelääkevalmisteella, annettu lumelääkeannos on yhtä suuri kuin D-vitamiinin terapeuttinen annostus. Satunnaistaminen keskitetään ja ositetaan keskuksen mukaan (paikalliset erot huomioon ottaen) ja seerumitason tulosten mukaan kynnys säilyy. 10 ng/ml vakavan puutoksen määrittelemiseksi, 20 ng/ml kohtalaiselle puutteelle ja 30 ng/ml lievälle D-vitamiinin puutteelle.

Arvioitu lääke on D3-vitamiini (kolekalsiferoli), joka annetaan 100 000 IU:ta sisältävänä oraaliliuoksena (2 ml), jonka valmistaa laboratorio CRINEX ja jota markkinoidaan nimellä UVEDOSE®. Terapeuttinen käyttöaihe on D-vitamiinin puutteen hoito ja/tai ennaltaehkäisy. Tavallinen täydennys aikuisilla on 1-2 annosta kuukaudessa puutoksen vakavuudesta riippuen, ylläpito vaihtelee 1 annoksesta kuukaudessa tai 2-3 kuukauden välein.

Anto koeryhmässä ja kontrolliryhmässä Täydennysjärjestelmä perustuu tavanomaisiin suosituksiin, mutta siinä ei oteta huomioon alkuperäisen puutteen vakavuutta, jota olisi mahdotonta toteuttaa kaksoissokkotutkimuksen yhteydessä (erityisesti tarve mukauttaa jokaista lumelääkeannosta kontrolliryhmässä, mikä vaarantaa toteutettavuustutkimuksen). Tämän mahdollisen harhan korjaamiseksi tutkijat valitsevat täydennysjärjestelmän, joka vastaa kohtalaista puutetta (25(OH)D >10 ja

Annostusaikataulu on seuraava:

UVEDOOSI: 1 100 000 IU:n annos 15 päivän välein 2 kuukauden ajan, sitten 100 000 IU 3. kuukauden ajan (5 annosta ensimmäisten 3 kuukauden aikana). 25(OH)D:n annostus suoritetaan 3 ja 6 kuukauden kuluttua alkuperäisen puutteen kompensoimisen varmistamiseksi ja yliannostusriskin välttämiseksi. Seerumin kalsiumin, albumiinin ja kreatiniinin seuranta suoritetaan samanaikaisesti. Hoitoryhmän ylläpitohoidoksi asetetaan 100 000 IU kuukaudessa 6 kuukauden ajan (11 annosta 12 kuukauden seurannassa). Sokkojakson jälkeen samaa sovelletaan kontrolliryhmään (5 annosta 3 kuukauden aikana ja 1 annos kuukaudessa 3 kuukauden ajan, 8 annosta 12 kuukauden seurannassa).

Yliannostusta lukuun ottamatta sivuvaikutuksia ei odoteta. D-vitamiinin yliannostusta voidaan epäillä, jos ilmenee yksi tai useampi seuraavista oireista: päänsärky, voimattomuus, anoreksia, painonpudotus; pahoinvointi oksentelu; polyuria, polydipsia, nestehukka; korkea verenpaine; kalsiumkivitauti; munuaisten vajaatoiminta. D-vitamiinin yliannostukseen viittaavia biologisia oireita ovat hyperkalsemia ja hyperkalsiuria. Seerumin 25(OH)D-tasoihin 100-150 ng/ml liittyy poikkeuksellisesti hyperkalsemia. Kliinisiä seurauksia aiheuttavan hyperkalsemian korkea riski on raportoitu tasoilla, jotka ovat noin 250 ng/ml, kun taas myrkyllisiä vaikutuksia ei ole kuvattu seerumitasoilla 100 ng/ml ja/tai seerumin kalsiumtasoilla > 2,70 mmol/l; jos seerumin kalsium on > 2,60 ja 2,60 mmol/l. D-vitamiinihoito lopetetaan myös, jos kreatiniini on >200 μmol/L. D-vitamiini ei aiheuta tunnettuja lääkevuorovaikutuksia. Sen aineenvaihdunta kuitenkin kiihtyy, kun se yhdistetään entsyymejä indusoivien lääkkeiden kanssa, mukaan lukien epilepsialääkkeet.

Koko hoito annetaan kullekin potilaalle käyttäen 5 annoksen UVEDOSE-pakkausta koeryhmän satunnaistamisen ja kontrolliryhmän sokkoutuksen poistamisen jälkeen vahvistetun protokollan mukaisesti. Hoitosuunnitelma selitetään selkeästi ja hoitopäivämäärät ilmoitetaan oheisessa aikataulussa. Ylläpitohoitoa tarjotaan samoin ehdoin.

Potilaat merkitsevät tähän kalenteriin jokaisen annoksen voimaantulopäivän ja tuovat tyhjät astiat käynnin aikana 3 kuukauden, 6 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla. Merkinnät suorittaa laboratorio CRINEX, sarjat toimitetaan apteekkikeskuksiin. Jokaisen osallistuvan keskuksen apteekki hoitaa palautusten hallinnan ja käsittelyyksiköiden tuhoamisen. Kontrolliryhmän potilaat saavat D-vitamiinia lumelääkettä samalla tavalla kuin kokeelliset potilaat.

Tutkimus sisältää seulontakäynnin, jota seuraa 3 kuukauden vertailujakso, inkluusiokäynnin, jota seuraa satunnaistaminen, kaksi seurantakäyntiä (3 ja 6 kuukautta) ja loppututkimuksen käynnin 12 kuukauden kuluttua. Jokaisen potilaan tutkimuksen kesto on 12 kuukautta 3 kuukauden vertailuvaiheen jälkeen. Kaksoissokkovaihe on satunnaistamisen (V1) ja 3 kuukauden käynnin (V2) välillä, jota seuraa 9 kuukauden avoin vaihe kahdelle ryhmälle. Lopulta kaikki potilaat, joilla on D-vitamiinin puutos, kompensoidaan 3 kuukautta korkeammalla. annoshoitovaihe ja 6 kuukauden ylläpitovaihe koeryhmälle. Kontrolliryhmä saa lumelääkettä 3 kuukauden ajan, sitten D-vitamiinihoitoa, joka sisältää 3 kuukautta korkeamman annoksen ja 3 kuukauden ylläpitovaiheen.

Inkluusioten kesto on 12 kuukautta, tutkimuskesto 24 kuukautta. Kaikille kelvollisille potilaille, jotka täyttävät ILAE:n (International League Against Epilepsy) lääkeresistenssin kriteerit ja osallistumiskriteerit, ilmoitetaan mahdollisuudesta osallistua tähän tutkimukseen. Jos osallistujia hyväksytään, heitä pyydetään täyttämään tarkka kohtauspäiväkirja 3 kuukauden ajalta ennen tutkimukseen ottamista (V0). Epilepsiahoitoa ei tule muuttaa vertailujakson aikana. Potilas ei voi saada D-vitamiinia tänä aikana.

Osallistumiskäynti (V1):

Tietoisen suostumuksen saamisen ja sisällyttämiskriteerien tarkistamisen jälkeen kohtausten esiintymistiheys kirjataan ja seerumin 25(OH)D-taso määritetään. D-vitamiinin seerumin pitoisuus määritetään samalla tekniikalla jokaisessa keskuksessa (immunoluminometrinen CLIA (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). Seerumin kalsiumin, albumiinin ja kreatiniinin pitoisuus määritetään osallistuvan keskuksen biokemian laboratoriossa. Itsekyselylomakkeet (väsymysvaikutusasteikko: FIS, sairaalan ahdistuneisuusmasennusasteikko:HAD, elämänlaatu epilepsiassa: QOLIE 31) täytetään ja luovutetaan tutkijalle. Tapausraporttiin kerätään kliinisiä ja demografisia tietoja. Saatuaan 25(OH)D-tason tulokset, potilaat, joiden puutos on objektiivautunut (25(OH)D

3 kuukauden käynti (V2): Kliininen tutkimus, kohtausten tiheys, 25(OH)D-tasojen, seerumin kalsiumin, albumiinin, kreatiniinin) ja asteikkojen (FIS, HAD, QOLIE 31) määritys; vaatimustenmukaisuuden valvonta (pakkaussuhde ja päivämäärän tarkastus); sokaisuvaiheen nosto. D-vitamiinilisän käyttöönotto lumeryhmässä alkuperäisen suunnitelman mukaan, D-vitamiinilisän jatkaminen koeryhmässä, lopeta, jos seerumin taso on >100 ng/ml ja/tai seerumin kalsium>2,70mmol/L ja/tai kreatiniini > 200 μmol/l. Seerumin kalsiumpitoisuuden hallinta, jos 2,60 - 2,70 mmol/L, lopeta, jos > 2,60 mmol/L.

6 kuukauden käynti (V3): samanlainen kuin V2, ylläpitolisä kahdessa ryhmässä: 1 annos kuukaudessa 3 kuukauden ajan, paitsi jos biologinen vasta-aihe on.

Loppututkimuskäynti (V4, 12 kuukautta) samanlainen kuin V1-V2, D-vitamiinikokeilupysähdys. Jos kliinisen tilanteen heikkeneminen edellyttää epilepsiahoidon muuttamista (pois lukien kertaluonteinen bentsodiatsepiinihoito), potilasta ei pidetä vastetta, mutta häntä ei suljeta pois tutkimuksesta. Kohtausten esiintymistiheys tässä tapauksessa ensisijaisena arviointikriteerinä on ennen hoidon muutosta (LOCF-menetelmä).