肝細胞癌および胆道癌におけるデュルバルマブ (MEDI4736) およびトレメリムマブと放射線療法

**2022 年 7 月 14 日のプロトコル修正の有効化後、胆道がんの参加者のみが登録を許可されます。**

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認された肝細胞癌または胆道癌
• 局所進行/切除不能または転移性疾患
• -研究登録時の年齢が18歳以上
• ECOGパフォーマンスステータス≤1
• 線量測定臓器耐性に基づいて8 Gy x 3の放射線療法に適した以前に照射されていない1つの病変、および放射線照射野の外側の別の未照射の測定可能な病変（irRECISTによる）
• 免疫療法未経験
• ソラフェニブ[HCCの場合]、胆管がんの二次治療以降、または胆道がんのゲムシタビンベースの化学療法で進行、不耐性、または拒否
• ソラフェニブの利点について患者と話し合ったが、患者はソラフェニブによる治療を拒否した。

• ウイルスの状態 (B 型および C 型肝炎) を把握する必要があります。 すべての HBV 陽性患者は、ウイルス抑制のために抗ウイルス薬を服用している必要があります。

  • 付随する HBV 感染を有する患者は、B 型肝炎コア抗体の存在を特徴とする HBV の確定診断を受けており、適切なウイルス抑制 (HBV デオキシリボ核酸 [DNA ] <2000 IU/mL)。
  • HCV 感染を併発している患者は、登録時に検出可能な HCV リボ核酸 (RNA または抗 HCV 抗体) の存在を特徴とする HCV の診断を確認している必要があります。
• 体重≧30kg
• Child-Pugh スコア A。B7 のスコアは、重度の腹水または肝性脳症がなくても許容されます。

• 次のように定義される適切な臓器および骨髄機能：

  • ヘモグロビン≧9g/dL
  • ANC≧1.5×10^9/L
  • 血小板数≧75×109/L
  • -血清ビリルビン≤2.0×正常上限（ULN）。
  • -ALTおよびAST ≤ 3 x 機関ULN
  • アルブミン > 2.8 g/dL
  • INR < 2.0
  • -Cockcroft-Gaultによって決定された計算されたクレアチニンクリアランス> 40 mL /分（実際の体重を使用）

• 男性:

  -- クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

• 女性:

  -- クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• -女性の被験者は、非生殖能力のいずれかでなければなりません（つまり、病歴による閉経後：50歳以上で、代替の医学的原因なしで1年以上月経がない;または子宮摘出術の病歴、または両側卵管結紮の病歴、または病歴両側卵巣摘出術の）または研究登録時に血清妊娠検査が陰性である必要があります。
• -治療を受けることを含む、研究期間中のプロトコルに喜んで従うことができ、フォローアップを伴う予定された訪問と検査

除外基準:

• 既知の線維層状HCC、肉腫様HCC、または胆管癌とHCCの混合
• -計画された放射線標的病変への事前照射
• -トレメリムマブ抗PD-1を含む抗CTLA4、およびデュルバルマブを含む抗PD-L1を含むがこれらに限定されない以前の免疫療法
• 観察的でない限り、別の研究への同時登録（例： 非介入）研究
• 初回接種から30日以内に弱毒生ワクチンを接種
• Fredericia's Correction を使用して心拍数 (QTc) ≥ 470 ms に対して補正された平均 QT 間隔
• 原発性免疫不全の病歴
• 固形臓器移植の歴史
• -過去2年以内に活動性または以前に記録された自己免疫疾患（注：以下はこの基準の例外です：白斑または脱毛症の参加者; 甲状腺機能低下症の参加者（例： 橋本症候群に続く）ホルモン補充で安定している;食事のみで管理されているセリアック病の参加者：バセドウ病、または全身治療を必要としない慢性皮膚疾患の参加者。 過去 5 年間に活動性疾患のない参加者を含めることはできますが、治験担当医と相談した後に限られます。)
• -アクティブまたは以前に文書化された炎症性腸疾患（例： クローン病、潰瘍性大腸炎）
• -2年以内の以前の他の悪性腫瘍（許容されるin situ疾患を除く）
• -デュルバルマブ、トレメリムマブまたは任意の賦形剤に対する過敏症の病歴
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴;または間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、活動的な消化性潰瘍疾患または胃炎、活動的な出血素因、または制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患研究要件の遵守、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを与える能力を損なう

• -このプロトコルでの治療の最初の投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。

  • 鼻腔内および吸入コルチコステロイド
  • プレドニゾンまたは同等の10 mg /日を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬 (例: スキャン用の CT 造影剤)
• -結核（病歴、身体診察およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• 制御されていない発作のある被験者
• -妊娠中または授乳中の女性被験者、または効果的な避妊法を採用していない生殖能力のある男性または女性の患者 スクリーニングからデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与から180日後または最終投与から90日後までデュルバルマブ単剤療法のうち、期間が長い方。
• -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）

• グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医と相談した後、ケースバイケースで評価されます。

  --デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。

• -IPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。
• 脳転移または脊髄圧迫。 スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、患者が安定していない限り (無症候性; 新たな脳の証拠がない) 場合を除き、MRI (望ましい) または CT をそれぞれ、できれば研究への参加または脳転移または脊髄圧迫の前に脳の IV 造影で受けるべきです。転移; 研究治療の開始前に、少なくとも14〜28日間、ステロイドと抗けいれん薬を安定してオフにします）。 放射線療法および/または脳転移患者の手術後、安定性を確認するために介入後 4 週間待つ必要があります。