Durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab og strålebehandling ved hepatocellulært karcinom og galdevejskræft

**Efter aktivering af en protokolændring den 14. juli 2022 vil kun deltagere med galdevejskræft få tilladelse til at tilmelde sig.**

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet hepatocellulært karcinom eller galdevejskræft
• Lokalt fremskreden/ikke-opererbar eller metastatisk sygdom
• Alder ≥ 18 år ved studiestart
• ECOG Performance Status ≤ 1
• En tidligere ubestrålet læsion, der er modtagelig for 8 Gy x 3 strålebehandling baseret på dosimetrisk organtolerance OG en anden ubestrålet målbar læsion (pr. irRECIST) uden for strålefeltet
• Immunterapi-naiv
• Progredieret på, være intolerant over for eller nægtet sorafenib [til HCC], andenlinjebehandling og videre for cholangiocarcinom eller gemcitabin-baseret kemoterapi til galdevejskræft
• Fordelene ved sorafenib er blevet drøftet med patienten, og patienten har afvist behandling med sorafenib.

• Viral status (hepatitis B og C) skal være kendt. Alle HBV-positive patienter skal være på antiviral medicin for viral suppression.

  • Patienter med samtidig HBV-infektion skal have en bekræftet diagnose af HBV karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistoffer og være tilstrækkeligt undertrykt med aktiv antiviral behandling (i henhold til lokal institutionel praksis) før indskrivning for at sikre tilstrækkelig viral suppression (HBV-deoxyribonukleinsyre [DNA] ] <2000 IE/ml).
  • Patienter med samtidig HCV-infektion skal have bekræftet diagnose af HCV karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​påviselig HCV-ribonukleinsyre (RNA eller anti-HCV-antistof ved tilmelding.
• Kropsvægt ≥ 30 kg
• Child-Pugh-score på A. En score på B7 er tilladt uden svær ascites eller uden hepatisk encefalopati.

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, defineret som:

  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blodpladeantal ≥75×109/L
  • Serumbilirubin ≤2,0× den øvre normalgrænse (ULN).
  • ALT og ASAT ≤ 3 x institutionel ULN
  • Albumin > 2,8 g/dL
  • INR < 2,0
  • Beregnet kreatininclearance > 40 ml/min som bestemt af Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt)

• Mænd:

  --Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Kvinder:

  --Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausale efter historie: ≥ 50 år gamle og ingen menstruation i ≥ 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie af bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
• Villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser med opfølgning

Ekskluderingskriterier:

• Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC
• Forud for bestråling til den planlagte strålingsmållæsion
• Tidligere immunterapi inklusive, men ikke begrænset til anti-CTLA4, inklusive tremelimumab anti-PD-1 og anti-PD-L1, inklusive durvalumab
• Samtidig tilmelding til en anden undersøgelse, medmindre det er en observationel (f.eks. ikke-interventionel) undersøgelse
• Modtog levende svækkede vacciner inden for 30 dage efter første dosis
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms ved hjælp af Fredericias korrektion
• Anamnese med primær immundefekt
• Historie om solid organtransplantation
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år (BEMÆRK: Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Deltagere med vitiligo eller alopeci; Deltagere med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom), som er stabile på hormonudskiftning; Deltagere med cøliaki kontrolleret af diæt alene: Deltagere med Graves sygdom eller enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk behandling. Deltagere uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen.)
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Tidligere anden malignitet inden for 2 år (bortset fra in situ sygdom, som er tilladt)
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab eller ethvert hjælpestof
• Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider; eller tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesår eller gastritis, aktive blødende diateser eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af behandlingen på denne protokol, med undtagelser af

  • Intranasale og inhalerede kortikosteroider
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (fx over for CT-kontrast til scanninger)
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Personer med ukontrollerede anfald
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er den længste periode.
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

• Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.

  --Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen før undersøgelsesindgang eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre patienten er stabil (asymptomatisk; ingen tegn på ny eller opstået hjerne). metastaser og stabile og off-steroider og antikonvulsiva i mindst 14-28 dage før start af undersøgelsesbehandling). Efter strålebehandling og/eller operation af hjernemetastaser skal patienter vente 4 uger efter interventionen for at bekræfte stabiliteten.