간세포 암종 및 담도암에서의 Durvalumab(MEDI4736) 및 Tremelimumab 및 방사선 요법

**2022년 7월 14일 프로토콜 수정안이 활성화되면 담도암이 있는 참가자만 등록이 허용됩니다.**

포함 기준:

• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 간세포 암종 또는 담도암
• 국소 진행성/절제 불가능 또는 전이성 질환
• 연구 시작 당시 연령 ≥ 18세
• ECOG 수행 상태 ≤ 1
• 선량 측정 기관 내성에 기초하여 8 Gy x 3 방사선 요법을 받을 수 있는 이전에 조사되지 않은 병변 1개 및 방사선 조사야 외부에 있는 또 다른 조사되지 않은 측정 가능한 병변(irRECIST에 따라)
• 면역 요법 순진
• 소라페닙[간세포암종], 담관암종 또는 담도암에 대한 젬시타빈 기반 화학요법에 대한 2차 치료 및 그 이상 진행 중이거나 내성이 없거나 거부됨
• 소라페닙의 이점은 환자와 논의되었으며 환자는 소라페닙 치료를 거부했습니다.

• 바이러스 상태(B형 간염 및 C형 간염)를 알아야 합니다. 모든 HBV 양성 환자는 바이러스 억제를 위해 항바이러스제를 복용해야 합니다.

  • HBV 감염이 동반된 환자는 B형 간염 코어 항체의 존재를 특징으로 하는 HBV 진단이 확인되어야 하며 적절한 바이러스 억제(HBV 데옥시리보핵산[DNA ] <2000 IU/mL).
  • HCV 감염이 동반된 환자는 등록 시 검출 가능한 HCV 리보핵산(RNA 또는 항-HCV 항체)의 존재를 특징으로 하는 HCV 진단이 확인되어야 합니다.
• 체중 ≥ 30kg
• Child-Pugh 점수 A. 심각한 복수 또는 간성 뇌병증이 없는 경우 B7 점수가 허용됩니다.

• 다음과 같이 정의되는 적절한 장기 및 골수 기능:

  • 헤모글로빈 ≥ 9g/dL
  • ANC ≥ 1.5 x 10^9/L
  • 혈소판 수 ≥75×109/L
  • 혈청 빌리루빈 ≤2.0× 정상 상한(ULN).
  • ALT 및 AST ≤ 3 x 기관 ULN
  • 알부민 > 2.8g/dL
  • INR < 2.0
  • 계산된 크레아티닌 청소율 > Cockcroft-Gault에 의해 결정된 40mL/분(실제 체중 사용)

• 수컷:

  --크레아티닌 CL(mL/분) = 체중(kg) x (140 - 연령) 72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

• 안:

  --크레아티닌 CL(mL/분) = 체중(kg) x (140 - 연령) x 0.85 72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
• 여성 피험자는 생식 가능성이 없어야 합니다(즉, 병력에 의한 폐경 후: ≥ 50세 및 대체 의학적 원인 없이 ≥1년 동안 월경 없음, 또는 자궁 적출의 병력, 또는 양측 난관 결찰의 병력, 또는 병력 양측 난소절제술) 또는 연구 시작 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다.
• 치료, 예정된 방문 및 후속 검사를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력

제외 기준:

• 알려진 섬유층판형 간세포암종, 육종양 간세포암종 또는 혼합 담관암종과 간세포암종
• 계획된 방사선 표적 병변에 사전 조사
• tremelimumab anti-PD-1을 포함한 anti-CTLA4 및 durvalumab을 포함한 anti-PD-L1을 포함하되 이에 국한되지 않는 사전 면역 요법
• 관찰이 아닌 한 다른 연구에 동시 등록(예: 비 개입) 연구
• 첫 접종 후 30일 이내에 약독화 생백신을 접종받은 자
• Fredericia's Correction을 사용하여 심박수(QTc) ≥ 470ms에 대해 보정된 평균 QT 간격
• 원발성 면역결핍의 병력
• 고형 장기 이식의 역사
• 지난 2년 이내에 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 질환(참고: 다음은 이 기준에 대한 예외입니다. 백반증 또는 탈모증이 있는 참여자 하시모토 증후군 후) 호르몬 대체에 안정적인 사람; 식이요법만으로 조절되는 셀리악병이 있는 참가자: 그레이브스병 또는 전신 치료가 필요하지 않은 만성 피부 질환이 있는 참가자. 지난 5년 동안 활동성 질병이 없는 참가자가 포함될 수 있지만 연구 의사와 상의한 후에만 가능합니다.)
• 활동성 또는 이전에 기록된 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염)
• 2년 이내의 선행 기타 악성 종양(허용되는 제자리 질환 제외)
• durvalumab, tremelimumab 또는 기타 부형제에 대한 과민증 병력
• 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴의 병력; 또는 간질성 폐질환 또는 활동성 비감염성 폐렴의 증거
• 진행 중이거나 활동성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 활동성 소화성 궤양 질환 또는 위염, 활동성 출혈 체질 또는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않는 병발성 질병 연구 요구 사항의 준수 또는 피험자의 서면 동의서 제공 능력 손상

• 다음을 제외하고 이 프로토콜의 첫 번째 치료 투여 전 28일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다.

  • 비강 및 흡입용 코르티코스테로이드
  • 10mg/일의 프레드니손 또는 동등물을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
  • 과민 반응에 대한 전처치(예: 스캔을 위한 CT 조영제)
• 결핵(현지 관행에 따른 임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견, 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스( 양성 HIV 1/2 항체). 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
• 조절되지 않는 발작이 있는 피험자
• 임신 또는 수유 중인 여성 시험대상자 또는 가임기 남성 또는 여성 환자로서 선별검사부터 더발루맙 + 트레멜리무맙 병용 요법의 마지막 투여 후 180일 또는 마지막 투여 후 90일까지 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 남성 또는 여성 환자 durvalumab 단일 요법 중 더 긴 기간.
• 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE 등급 ≥ 2

• 등급 ≥ 2 신경병증이 있는 환자는 연구 의사와 상담한 후 사례별로 평가됩니다.

  -- durvalumab 또는 tremelimumab을 사용한 치료로 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 연구 의사와 상의한 후에만 포함될 수 있습니다.

• IP의 첫 번째 투여 전 28일 이내의 대수술 절차(연구자가 정의한 대로). 참고: 완화 의도를 위한 고립된 병변의 국소 수술은 허용됩니다.
• 뇌 전이 또는 척수 압박. 스크리닝 시 뇌 전이가 의심되는 환자는 환자가 안정적(무증상, 새로운 뇌 또는 출현하는 뇌의 증거가 없음)이 아닌 한 연구 시작 또는 뇌 전이 또는 척수 압박 전에 뇌의 IV 조영과 함께 MRI(우선) 또는 CT를 각각 받아야 합니다. 전이, 및 연구 치료 시작 전 적어도 14-28일 동안 안정하고 스테로이드 및 항경련제를 중단함). 방사선 요법 및/또는 뇌 전이 수술 후 환자는 안정성을 확인하기 위해 개입 후 4주를 기다려야 합니다.