Durvalumab (MEDI4736) és Tremelimumab és sugárterápia hepatocelluláris karcinómában és epeúti rákban

**A protokoll módosításának 2022. július 14-i aktiválása után csak epeúti rákos résztvevők jelentkezhetnek be.**

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt hepatocelluláris karcinóma vagy epeúti rák
• Lokálisan előrehaladott/nem reszekálható vagy áttétes betegség
• Életkor ≥ 18 év a tanulmányba lépéskor
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
• Egy korábban nem besugárzott lézió, amely 8 Gy x 3 sugárterápiára alkalmas a dozimetriás szervtolerancia alapján ÉS egy másik, nem besugárzott, mérhető elváltozás (per irRECIST) a sugármezőn kívül
• Immunterápia-naiv
• Előrehaladott, intolerancia vagy elutasított sorafenib [HCC], második vonalbeli kezelés, és azon túl a kolangiokarcinóma vagy a gemcitabin alapú kemoterápia epeúti rák kezelésére
• A szorafenib előnyeit megbeszélték a pácienssel, és a beteg megtagadta a szorafenib-kezelést.

• Ismerni kell a vírusos állapotot (Hepatitis B és C). Minden HBV-pozitív betegnek vírusellenes gyógyszert kell kapnia a vírus elnyomására.

  • Az egyidejű HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél megerősített HBV-diagnózissal kell rendelkezni, amelyet hepatitis B magantitestek jelenléte jellemez, és aktív vírusellenes kezeléssel (a helyi intézményi gyakorlat szerint) megfelelően szuppresszálni kell őket a felvétel előtt, hogy biztosítsák a megfelelő vírusszuppressziót (HBV dezoxiribonukleinsav [DNS) ] <2000 NE/ml).
  • Az egyidejűleg HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél megerősített HCV-diagnózissal kell rendelkezni, amelyet kimutatható HCV ribonukleinsav (RNS vagy anti-HCV antitest) jelenléte jellemez a felvételkor.
• Testtömeg ≥ 30 kg
• Child-Pugh pontszám: A. A B7 pontszám súlyos ascites vagy hepatikus encephalopathia nélkül megengedett.

• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció, a következőképpen definiálva:

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Thrombocytaszám ≥75×109/L
  • A szérum bilirubin ≤2,0-szorosa a normál felső határának (ULN).
  • ALT és AST ≤ 3x intézményi ULN
  • Albumin > 2,8 g/dl
  • INR < 2,0
  • Számított kreatinin-clearance > 40 ml/perc, a Cockcroft-Gault módszerrel meghatározva (tényleges testsúly alapján)

• Férfiak:

  -- Kreatinin CL (ml/perc) = testtömeg (kg) x (140 – életkor) 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

• Nők:

  -- Kreatinin CL (ml/perc) = súly (kg) x (140 - életkor) x 0,85 x 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A női alanyoknak vagy nem reproduktív potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: ≥ 50 éves, és ≥1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül; VAGY méheltávolítás, VAGY kétoldali petevezeték lekötés, VAGY anamnézisben szereplő nőknek kell lenniük bilaterális peteeltávolítás) vagy negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie a vizsgálatba való belépéskor.
• Hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, valamint a nyomon követést

Kizárási kritériumok:

• Ismert fibrolamelláris HCC, szarkomatoid HCC vagy vegyes cholangiocarcinoma és HCC
• Előzetes besugárzás a tervezett besugárzási célelváltozásig
• Korábbi immunterápia, beleértve, de nem kizárólagosan az anti-CTLA4-et, beleértve a tremelimumab anti-PD-1-et és az anti-PD-L1-et, beleértve a durvalumabot is
• Egyidejű felvétel egy másik vizsgálatba, hacsak nem megfigyelésről van szó (pl. nem-beavatkozási) vizsgálat
• Élő attenuált vakcinákat kapott az első adag beadását követő 30 napon belül
• A szívfrekvencia alapján korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥ 470 ms Fredericia-korrekcióval
• Primer immunhiány kórtörténetében
• A szilárd szervátültetés története
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben (MEGJEGYZÉS: Ez alól a kritérium alól kivételt képeznek a következők: vitiligóban vagy alopeciában szenvedő résztvevők; pajzsmirigy-alulműködésben szenvedők (pl. Hashimoto-szindróma után), akik stabilak hormonpótlásra; Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedők: Grave-kórban szenvedők, vagy bármely krónikus bőrbetegségben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést. Azok a résztvevők, akik az elmúlt 5 évben nem szenvedtek aktív betegséget, beszámíthatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően.)
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa)
• Korábbi egyéb rosszindulatú daganat 2 éven belül (kivéve az in situ betegséget, ami megengedett)
• A durvalumabbal, tremelimumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Szteroidokat igénylő (nem fertőző) tüdőgyulladás anamnézisében; vagy intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy gastritist, az aktív vérzéses diatézist vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelés, vagy veszélyezteti a vizsgálati alany írásbeli, tájékozott beleegyezését

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása 28 nappal a jelen protokoll szerinti kezelés első adagja előtt, kivéve:

  • Intranazális és inhalációs kortikoszteroidok
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű dózist
  • Túlérzékenységi reakciók premedikációja (pl. CT-kontraszt vizsgálathoz)
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), a hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), a hepatitis C-t vagy a humán immunhiányos vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) szenvedő betegek jogosultak erre. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok
• Női alanyok, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy olyan reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig vagy az utolsó adag beadása után 90 napig durvalumab monoterápia, attól függően, hogy melyik a hosszabb időtartam.
• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥ 2 korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

• A ≥ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgáló orvossal folytatott konzultációt követően.

  -- Azok a betegek, akiknél visszafordíthatatlan toxicitást észlel, ésszerűen nem várható, hogy a durvalumab- vagy tremelimumab-kezelés súlyosbítja őket, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.

• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
• Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azon betegeknél, akiknél a szűréskor agyi áttétek gyanúja merül fel, MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezni, mindegyik lehetőleg IV-kontraszttal az agyról a vizsgálat megkezdése előtt, vagy agyi áttétekkel vagy gerincvelő-kompresszióval, kivéve, ha a beteg állapota stabil (tünetmentes; nincs bizonyíték új vagy kialakuló agyra). metasztázisok, valamint stabil és nem szteroidok és görcsoldók legalább 14-28 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt). Az agyi metasztázisok sugárkezelését és/vagy műtétét követően a betegeknek 4 hetet kell várniuk a beavatkozást követően a stabilitás megerősítésére.