Durvalumab (MEDI4736) 和 Tremelimumab 以及肝细胞癌和胆道癌的放射治疗

**在 2022 年 7 月 14 日协议修正案激活后，只允许患有胆道癌的参与者参加。**

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的肝细胞癌或胆道癌
• 局部晚期/不可切除或转移性疾病
• 进入研究时年龄 ≥ 18 岁
• ECOG 体能状态 ≤ 1
• 一个先前未受照射的病灶适合根据剂量学器官耐受性进行 8 Gy x 3 放射治疗，并且另一个未受照射的可测量病灶（根据 irRECIST）在辐射场外
• 未接受过免疫治疗
• 进展、不耐受或拒绝索拉非尼 [用于 HCC]、胆管癌二线治疗及以上治疗或胆道癌吉西他滨化疗
• 已与患者讨论索拉非尼的益处，患者拒绝接受索拉非尼治疗。

• 必须知道病毒状态（乙型和丙型肝炎）。 所有 HBV 阳性患者都必须服用抗病毒药物以抑制病毒。

  • 伴有 HBV 感染的患者必须确诊为 HBV，其特征是存在乙型肝炎核心抗体，并在入组前通过积极的抗病毒治疗（根据当地机构实践）得到充分抑制，以确保充分的病毒抑制（HBV 脱氧核糖核酸 [DNA ] <2000 国际单位/毫升）。
  • 伴有 HCV 感染的患者必须已确诊为 HCV，其特征是登记时存在可检测的 HCV 核糖核酸（RNA 或抗 HCV 抗体）。
• 体重≥30公斤
• Child-Pugh 评分为 A。在没有严重腹水或没有肝性脑病的情况下允许评分为 B7。

• 足够的器官和骨髓功能，定义为：

  • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
  • 主动降噪 ≥ 1.5 x 10^9/L
  • 血小板计数≥75×109/L
  • 血清胆红素≤2.0×正常上限（ULN）。
  • ALT 和 AST ≤ 3 x 机构 ULN
  • 白蛋白 > 2.8 克/分升
  • 印度卢比 < 2.0
  • 由 Cockcroft-Gault 确定的计算肌酐清除率 > 40 mL/min（使用实际体重）

• 男性：

  --肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

• 女性：

  --肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 女性受试者必须是非生殖潜能（即绝经后病史：≥ 50 岁且无其他医学原因≥1 年无月经；或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或病史双侧卵巢切除术）或必须在进入研究时进行阴性血清妊娠试验。
• 愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗、安排随访和检查并进行跟进

排除标准：

• 已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合性胆管癌和 HCC
• 对计划的放射靶病灶进行预先照射
• 既往免疫疗法包括但不限于抗 CTLA4，包括曲美木单抗抗 PD-1，和抗 PD-L1，包括度伐单抗
• 同时参加另一项研究，除非它是观察性的（例如 非干预）研究
• 在第一次接种后 30 天内接种了减毒活疫苗
• 使用 Fredericia's Correction 校正心率 (QTc) ≥ 470 ms 的平均 QT 间期
• 原发性免疫缺陷病史
• 实体器官移植史
• 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病（注意：以下是该标准的例外情况：患有白斑或脱发的参与者；患有甲状腺功能减退症的参与者（例如 继桥本综合症后）激素替代治疗稳定；患有仅通过饮食控制的乳糜泻的参与者：患有格雷夫氏病或任何不需要全身治疗的慢性皮肤病的参与者。 在过去 5 年内没有活动性疾病的参与者可能会被包括在内，但只有在咨询研究医生之后。）
• 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如 克罗恩病、溃疡性结肠炎）
• 2 年内既往其他恶性肿瘤（原位病变除外，这是允许的）
• 对 durvalumab、tremelimumab 或任何赋形剂过敏史
• 需要类固醇的（非传染性）肺炎病史；间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质或精神疾病/社会情况会限制遵守研究要求或损害受试者给出书面知情同意书的能力

• 在根据本方案进行首次治疗之前 28 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，但以下情况除外

  • 鼻内和吸入皮质类固醇
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物
  • 超敏反应的术前用药（例如用于扫描的 CT 造影剂）
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 癫痫发作不受控制的受试者
• 怀孕或哺乳期的女性受试者或具有生殖潜能的男性或女性患者从筛查到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天或最后一剂durvalumab 单一疗法，以时间较长者为准。
• 先前抗癌治疗中任何未解决的 NCI CTCAE ≥ 2 级毒性，脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外

• 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。

  --只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性患者。

• 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 脑转移或脊髓压迫。 筛选时怀疑有脑转移的患者应进行 MRI（首选）或 CT，每次最好在进入研究或脑转移或脊髓压迫前进行脑部静脉造影，除非患者稳定（无症状；没有新的或正在出现的脑转移；以及 在研究治疗开始前至少 14-28 天稳定且停用类固醇和抗惊厥药）。 脑转移患者接受放射治疗和/或手术后，必须在干预后等待 4 周以确认稳定性。