Durvalumab (MEDI4736) och Tremelimumab och strålbehandling vid hepatocellulärt karcinom och gallvägscancer

**Efter aktivering av en protokolländring den 14 juli 2022 kommer endast deltagare med gallvägscancer att tillåtas att anmäla sig.**

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat hepatocellulärt karcinom eller gallvägscancer
• Lokalt avancerad/oopererbar eller metastaserande sjukdom
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart
• ECOG-prestandastatus ≤ 1
• En tidigare obestrålad lesion som är mottaglig för 8 Gy x 3 strålbehandling baserat på dosimetrisk organtolerans OCH en annan obestrålad mätbar lesion (per irRECIST) utanför strålningsfältet
• Immunterapi-naiv
• Fortskridit på, varit intolerant mot eller vägrat sorafenib [för HCC], andra linjens behandling och vidare för kolangiokarcinom eller gemcitabinbaserad kemoterapi för gallvägscancer
• Fördelarna med sorafenib har diskuterats med patienten och patienten har vägrat behandling med sorafenib.

• Virusstatus (hepatit B och C) måste vara känd. Alla HBV-positiva patienter måste gå på antiviral medicin för virussuppression.

  • Patienter med samtidig HBV-infektion måste ha en bekräftad HBV-diagnos som kännetecknas av närvaron av hepatit B-kärnantikroppar och vara tillräckligt undertryckta med aktiv antiviral behandling (enligt lokal institutionell praxis) före inskrivningen för att säkerställa adekvat virussuppression (HBV-deoxiribonukleinsyra [DNA) ] <2000 IE/ml).
  • Patienter med samtidig HCV-infektion måste ha bekräftad diagnos av HCV som kännetecknas av närvaron av detekterbar HCV-ribonukleinsyra (RNA eller anti-HCV-antikropp vid inskrivning.
• Kroppsvikt ≥ 30 kg
• Child-Pugh-poäng A. En poäng på B7 är tillåten utan svår ascites eller utan leverencefalopati.

• Tillräcklig organ- och märgfunktion, definierad som:

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Trombocytantal ≥75×109/L
  • Serumbilirubin ≤2,0× den övre normalgränsen (ULN).
  • ALT och AST ≤ 3 x institutionell ULN
  • Albumin > 2,8 g/dL
  • INR < 2,0
  • Beräknat kreatininclearance > 40 ml/min, bestämt av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt)

• Män:

  --Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Kvinnor:

  --Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausala i anamnesen: ≥ 50 år gamla och ingen mens under ≥1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas.
• Vill och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar med uppföljning

Exklusions kriterier:

• Känd fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandad kolangiokarcinom och HCC
• Före bestrålning till den planerade strålmålsskadan
• Tidigare immunterapi inklusive men inte begränsat till anti-CTLA4, inklusive tremelimumab anti-PD-1 och anti-PD-L1, inklusive durvalumab
• Samtidig inskrivning i en annan studie om det inte är en observation (t.ex. icke-interventionell) studie
• Fick levande försvagade vacciner inom 30 dagar efter första dosen
• Medel-QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥ 470 ms med hjälp av Fredericias Correction
• Historik av primär immunbrist
• Historik om solid organtransplantation
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren (OBS: Följande är undantag från detta kriterium: Deltagare med vitiligo eller alopeci; Deltagare med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) som är stabila på hormonersättning; Deltagare med celiaki kontrollerad av enbart diet: Deltagare med Graves sjukdom eller någon kronisk hudsjukdom som inte kräver systemisk behandling. Deltagare utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren.)
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
• Tidigare annan malignitet inom 2 år (förutom in situ-sjukdom, som är tillåten)
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab, tremelimumab eller något hjälpämne
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider; eller tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnad av studiekrav eller äventyrar försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

• Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första behandlingensdosen enligt detta protokoll, med undantag för

  • Intranasala och inhalerade kortikosteroider
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. mot CT-kontrast för skanningar)
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Försökspersoner med okontrollerade anfall
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av monoterapi med durvalumab, beroende på vilken som är längst.
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

• Patienter med grad ≥ 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.

  --Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.

• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan före studiestart eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression om inte patienten är stabil (asymtomatisk; inga tecken på ny eller framväxande hjärna metastaser och stabila och off-steroider och antikonvulsiva medel i minst 14-28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas). Efter strålbehandling och/eller operation av hjärnmetastaser måste patienter vänta 4 veckor efter interventionen för att bekräfta stabiliteten.