Durvalumab (MEDI4736) a tremelimumab a radiační terapie u hepatocelulárního karcinomu a rakoviny žlučových cest

**Po aktivaci dodatku protokolu 14. července 2022 se budou moci přihlásit pouze účastníci s rakovinou žlučových cest.**

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený hepatocelulární karcinom nebo rakovina žlučových cest
• Lokálně pokročilé/neresekovatelné nebo metastatické onemocnění
• Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia
• Stav výkonu ECOG ≤ 1
• Jedna dříve neozářená léze přístupná radioterapii 8 Gy x 3 na základě dozimetrické orgánové tolerance A další neozářená měřitelná léze (na irRECIST) mimo ozařovací pole
• Imunoterapie-naivní
• Pokročili, netolerovali nebo odmítli sorafenib [pro HCC], léčbu druhé linie a dále pro cholangiokarcinom nebo chemoterapii na bázi gemcitabinu pro rakovinu žlučových cest
• Výhody sorafenibu byly s pacientem prodiskutovány a pacient léčbu sorafenibem odmítl.

• Musí být znám virový stav (hepatitida B a C). Všichni HBV-pozitivní pacienti musí být léčeni antivirotiky pro virovou supresi.

  • Pacienti se současnou infekcí HBV musí mít potvrzenou diagnózu HBV charakterizovanou přítomností základních protilátek proti hepatitidě B a musí být před zařazením dostatečně potlačeni aktivní antivirovou léčbou (podle místní institucionální praxe), aby byla zajištěna adekvátní virová suprese (HBV deoxyribonukleová kyselina [DNA ] <2000 IU/ml).
  • Pacienti se současnou infekcí HCV musí mít potvrzenou diagnózu HCV charakterizovanou přítomností detekovatelné HCV ribonukleové kyseliny (RNA nebo anti-HCV protilátky při zařazení.
• Tělesná hmotnost ≥ 30 kg
• Child-Pugh skóre A. Skóre B7 je povoleno bez těžkého ascitu nebo bez jaterní encefalopatie.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, definovaná jako:

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Počet krevních destiček ≥75×109/l
  • Sérový bilirubin ≤ 2,0× horní hranice normy (ULN).
  • ALT a AST ≤ 3 x ústavní ULN
  • Albumin > 2,8 g/dl
  • INR < 2,0
  • Vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaulta (za použití skutečné tělesné hmotnosti)

• Muži:

  – CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

• Ženy:

  – CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 50 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze oboustranného podvázání vejcovodů, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
• Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření s následným sledováním

Kritéria vyloučení:

• Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC
• Před ozářením plánované radiační cílové léze
• Předchozí imunoterapie zahrnující, ale bez omezení, anti-CTLA4, včetně tremelimumabu anti-PD-1 a anti-PD-L1, včetně durvalumabu
• Souběžný zápis do jiné studie, pokud se nejedná o pozorovací (např. neintervenční) studie
• Obdrželi živé atenuované vakcíny do 30 dnů od první dávky
• Průměrný interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) ≥ 470 ms pomocí Fredericia's Correction
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Transplantace pevných orgánů v anamnéze
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let (POZNÁMKA: Výjimkami z tohoto kritéria jsou: účastníci s vitiligem nebo alopecií; účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu), kteří jsou stabilní na hormonální substituci; Účastníci s celiakií kontrolovanou pouze dietou: Účastníci s Graveovou chorobou nebo jakýmkoli chronickým kožním onemocněním nevyžadujícím systémovou léčbu. Účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie.)
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Předchozí jiná malignita během 2 let (s výjimkou onemocnění in situ, které je přípustné)
• Hypersenzitivita na durvalumab, tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy; nebo známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožení schopnosti subjektu dát písemný informovaný souhlas

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou léčby podle tohoto protokolu, s výjimkou

  • Intranazální a inhalační kortikosteroidy
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Premedikace při hypersenzitivních reakcích (například na CT kontrast pro skenování)
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty
• Těhotné nebo kojící ženy nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, která doba je delší.
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

• Pacienti s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.

  --Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by mohla být exacerbována léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.

• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku před vstupem do studie nebo mozkové metastázy nebo kompresi míchy, pokud není pacient stabilní (asymptomatický; žádné známky nového nebo vznikajícího mozku metastázy a stabilní a vysazené steroidy a antikonvulziva po dobu alespoň 14-28 dnů před zahájením studijní léčby). Po radioterapii a/nebo operaci mozkových metastáz musí pacienti počkat 4 týdny po zákroku, aby se potvrdila stabilita.