Durvalumab (MEDI4736) e Tremelimumab e radioterapia nel carcinoma epatocellulare e nel carcinoma delle vie biliari

**Dopo l'attivazione di un emendamento al protocollo il 14 luglio 2022, solo i partecipanti con tumore del tratto biliare potranno iscriversi.**

Criterio di inclusione:

• Carcinoma epatocellulare confermato istologicamente o citologicamente o carcinoma delle vie biliari
• Malattia localmente avanzata/non resecabile o metastatica
• Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1
• Una lesione precedentemente non irradiata suscettibile di radioterapia 8 Gy x 3 basata sulla tolleranza d'organo dosimetrica E un'altra lesione misurabile non irradiata (per irRECIST) al di fuori del campo di radiazione
• Naïve all'immunoterapia
• Progressione, intolleranza o rifiuto di sorafenib [per HCC], trattamento di seconda linea e oltre per colangiocarcinoma o chemioterapia a base di gemcitabina per cancro del tratto biliare
• I benefici di sorafenib sono stati discussi con il paziente e il paziente ha rifiutato il trattamento con sorafenib.

• Lo stato virale (epatite B e C) deve essere noto. Tutti i pazienti positivi all'HBV devono assumere farmaci antivirali per la soppressione virale.

  • I pazienti con concomitante infezione da HBV devono avere una diagnosi confermata di HBV caratterizzata dalla presenza di anticorpi core dell'epatite B ed essere sufficientemente soppressi con un trattamento antivirale attivo (secondo la pratica istituzionale locale) prima dell'arruolamento per garantire un'adeguata soppressione virale (HBV acido desossiribonucleico [DNA ] <2000 UI/ml).
  • I pazienti con concomitante infezione da HCV devono avere una diagnosi confermata di HCV caratterizzata dalla presenza di acido ribonucleico HCV rilevabile (RNA o anticorpo anti-HCV al momento dell'arruolamento.
• Peso corporeo ≥ 30 kg
• Punteggio Child-Pugh di A. Un punteggio di B7 è consentito senza ascite grave o senza encefalopatia epatica.

• Adeguata funzione degli organi e del midollo, definita come:

  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Conta piastrinica ≥75×109/L
  • Bilirubina sierica ≤2,0 × il limite superiore della norma (ULN).
  • ALT e AST ≤ 3 x ULN istituzionale
  • Albumina > 2,8 g/dL
  • EUR < 2,0
  • Clearance della creatinina calcolata > 40 ml/min come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo)

• Maschi:

  --Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

• Femmine:

  --Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ovvero, post-menopausa per anamnesi: ≥ 50 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, O storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
• Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami con follow-up

Criteri di esclusione:

• HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC
• Irradiazione precedente alla lesione target radioattiva pianificata
• Immunoterapia precedente incluso ma non limitato a anti-CTLA4, incluso tremelimumab anti-PD-1 e anti-PD-L1, incluso durvalumab
• Arruolamento concomitante in un altro studio, a meno che non si tratti di uno studio osservazionale (ad es. studio non interventistico).
• Ricevuti vaccini vivi attenuati entro 30 giorni dalla prima dose
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms utilizzando la correzione di Fredericia
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto di organi solidi
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni (NOTA: le seguenti sono eccezioni a questo criterio: partecipanti con vitiligine o alopecia; partecipanti con ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) che sono stabili con la terapia ormonale sostitutiva; Partecipanti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta: partecipanti con malattia di Grave o qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda un trattamento sistemico. I partecipanti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.)
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Precedenti altri tumori maligni entro 2 anni (ad eccezione della malattia in situ, che è consentita)
• Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab o qualsiasi eccipiente
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi; o evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero rispetto dei requisiti dello studio o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose di trattamento in questo protocollo, ad eccezione di

  • Corticosteroidi intranasali e inalatori
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente
  • Premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. al contrasto TC per le scansioni)
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile in età fertile che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo.
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

• I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.

  --I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibilmente) o TC, ciascuna preferibilmente con mezzo di contrasto del cervello EV prima dell'ingresso nello studio o metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che il paziente non sia stabile (asintomatico; nessuna evidenza di nuova o emergente presenza di metastasi e steroidi e anticonvulsivanti stabili e non attivi per almeno 14-28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). Dopo la radioterapia e/o l'intervento chirurgico delle metastasi cerebrali, i pazienti devono attendere 4 settimane dopo l'intervento per confermare la stabilità.