Durvalumabe (MEDI4736) e Tremelimumabe e Radioterapia no Carcinoma Hepatocelular e Câncer do Trato Biliar

**Após a ativação de uma alteração do protocolo em 14 de julho de 2022, apenas os participantes com câncer do trato biliar poderão se inscrever.**

Critério de inclusão:

• Carcinoma hepatocelular ou câncer do trato biliar confirmado histologicamente ou citologicamente
• Doença localmente avançada/irressecável ou metastática
• Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
• Status de desempenho ECOG ≤ 1
• Uma lesão previamente não irradiada passível de radioterapia de 8 Gy x 3 com base na tolerância dosimétrica do órgão E outra lesão mensurável não irradiada (por irRECIST) fora do campo de radiação
• Imunoterapia virgem
• Progrediu, foi intolerante ou recusou sorafenibe [para CHC], tratamento de segunda linha e além para colangiocarcinoma ou quimioterapia à base de gencitabina para câncer do trato biliar
• Os benefícios do sorafenib foram discutidos com o paciente e o paciente recusou o tratamento com sorafenib.

• O estado viral (hepatite B e C) deve ser conhecido. Todos os pacientes HBV-positivos devem estar sob medicação antiviral para supressão viral.

  • Os pacientes com infecção concomitante pelo VHB devem ter um diagnóstico confirmado de VHB caracterizado pela presença de anticorpos centrais da hepatite B e ser suficientemente suprimidos com tratamento antiviral ativo (de acordo com a prática institucional local) antes da inscrição para garantir a supressão viral adequada (ácido desoxirribonucléico do VHB [DNA ] <2000 UI/mL).
  • Pacientes com infecção concomitante por HCV devem ter diagnóstico confirmado de HCV caracterizado pela presença de ácido ribonucleico HCV detectável (RNA ou anticorpo anti-HCV no momento da inscrição.
• Peso corporal ≥ 30 kg
• Escore de Child-Pugh de A. Um escore de B7 é permitido sem ascite grave ou sem encefalopatia hepática.

• Função adequada de órgãos e medulas, definida como:

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Contagem de plaquetas ≥75×109/L
  • Bilirrubina sérica ≤2,0× o limite superior do normal (LSN).
  • ALT e AST ≤ 3 x LSN institucional
  • Albumina > 2,8 g/dL
  • RNI < 2,0
  • Depuração de creatinina calculada > 40 mL/min conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real)

• Homens:

  --Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Fêmeas:

  --Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥ 50 anos de idade e sem menstruação por ≥ 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.
• Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados com acompanhamento

Critério de exclusão:

• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC
• Irradiação prévia para a lesão alvo de radiação planejada
• Imunoterapia prévia incluindo, entre outros, anti-CTLA4, incluindo tremelimumabe anti-PD-1 e anti-PD-L1, incluindo durvalumabe
• Inscrição simultânea em outro estudo, a menos que seja um estudo observacional (p. estudo não intervencional)
• Recebeu vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias após a primeira dose
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470 ms usando a Correção de Fredericia
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante de órgãos sólidos
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos (NOTA: As seguintes são exceções a este critério: Participantes com vitiligo ou alopecia; Participantes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) que estão estáveis ​​na reposição hormonal; Participantes com doença celíaca controlada apenas por dieta: Participantes com doença de Graves ou qualquer condição crônica da pele que não requeira tratamento sistêmico. Participantes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo.)
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (p. doença de Crohn, colite ulcerosa)
• Outra malignidade anterior dentro de 2 anos (exceto para doença in situ, que é permissível)
• História de hipersensibilidade a durvalumabe, tremelimumabe ou qualquer excipiente
• História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides; ou evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam conformidade com os requisitos do estudo ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito

• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose do tratamento neste protocolo, com exceção de

  • Corticosteroides intranasais e inalatórios
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, contraste de TC para exames)
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Indivíduos com convulsões descontroladas
• Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo.
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

• Os pacientes com neuropatia de grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.

  --Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.

• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencial) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo ou metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que o paciente esteja estável (assintomático; sem evidência de cérebro novo ou emergente metástases; e esteróides estáveis ​​e sem anticonvulsivantes por pelo menos 14-28 dias antes do início do tratamento do estudo). Após radioterapia e/ou cirurgia das metástases cerebrais, os pacientes devem aguardar 4 semanas após a intervenção para confirmar a estabilidade.