Дурвалумаб (MEDI4736) и тремелимумаб и лучевая терапия при гепатоцеллюлярной карциноме и раке желчевыводящих путей

**После активации поправки к протоколу 14 июля 2022 г. к участию допускаются только участники с раком желчевыводящих путей.**

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная гепатоцеллюлярная карцинома или рак желчевыводящих путей
• Местно-распространенное/нерезектабельное или метастатическое заболевание
• Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования
• Статус производительности ECOG ≤ 1
• Одно ранее необлученное поражение, поддающееся лучевой терапии 8 Гр x 3 на основании дозиметрической переносимости органов, И другое необлученное измеряемое поражение (согласно irRECIST) вне поля облучения
• Иммунотерапия наивная
• Прогрессирование, непереносимость или отказ от сорафениба [при ГЦР], терапии второй линии и далее при холангиокарциноме или химиотерапии на основе гемцитабина при раке желчевыводящих путей
• Преимущества сорафениба были обсуждены с пациентом, и пациент отказался от лечения сорафенибом.

• Должен быть известен вирусный статус (гепатиты В и С). Все HBV-положительные пациенты должны принимать противовирусные препараты для подавления вируса.

  • Пациенты с сопутствующей инфекцией ВГВ должны иметь подтвержденный диагноз ВГВ, характеризующийся наличием ядерных антител к гепатиту В, и должны быть в достаточной степени подавлены активным противовирусным лечением (в соответствии с местной практикой учреждения) до регистрации, чтобы обеспечить адекватную вирусную супрессию (дезоксирибонуклеиновая кислота ВГВ [ДНК ] <2000 МЕ/мл).
  • Пациенты с сопутствующей инфекцией ВГС должны иметь подтвержденный диагноз ВГС, характеризующийся наличием обнаруживаемой рибонуклеиновой кислоты ВГС (РНК или анти-ВГС антитела при включении в исследование).
• Масса тела ≥ 30 кг
• Оценка по Чайлд-Пью A. Допускается оценка B7 без тяжелого асцита или без печеночной энцефалопатии.

• Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая как:

  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • ANC ≥ 1,5 x 10 ^ 9 / л
  • Количество тромбоцитов ≥75×109/л
  • Билирубин сыворотки ≤2,0× верхней границы нормы (ВГН).
  • АЛТ и АСТ ≤ 3 x ВГН учреждения
  • Альбумин > 2,8 г/дл
  • МНО < 2,0
  • Расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин по методу Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела)

• Кобели:

  -- CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

• Женщины:

  -- CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Субъекты женского пола должны быть либо с нерепродуктивным потенциалом (т. е. в постменопаузе по анамнезу: ≥ 50 лет и отсутствие менструаций в течение ≥ 1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Желание и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и осмотры с последующим наблюдением

Критерий исключения:

• Известный фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК
• Предварительное облучение запланированного радиационного целевого поражения
• Предшествующая иммунотерапия, включая, помимо прочего, анти-CTLA4, включая тремелимумаб, анти-PD-1, и анти-PD-L1, включая дурвалумаб.
• Одновременное участие в другом исследовании, если только оно не является обсервационным (например, неинтервенционное) исследование
• Получили живые аттенуированные вакцины в течение 30 дней после первой дозы.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 470 мс с использованием поправки Фредерисии
• История первичного иммунодефицита
• История трансплантации твердых органов
• Активное или ранее задокументированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет (ПРИМЕЧАНИЕ. Исключениями из этого критерия являются: участники с витилиго или алопецией; участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), которые стабильны после заместительной гормональной терапии; Участники с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой: Участники с болезнью Грейвса или любым хроническим заболеванием кожи, не требующим системного лечения. Участники без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.)
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• Предыдущее другое злокачественное новообразование в течение 2 лет (за исключением заболевания in situ, которое допустимо)
• Гиперчувствительность к дурвалумабу, тремелимумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов; или признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы лечения по этому протоколу, за исключением

  • Интраназальные и ингаляционные кортикостероиды
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или эквивалента
  • Премедикация при реакциях гиперчувствительности (например, к контрасту для КТ)
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Субъекты с неконтролируемыми припадками
• Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью, от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или через 90 дней после последней дозы монотерапия дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше.
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥ 2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

• Пациенты с невропатией ≥ 2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.

  -- Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, каждое из которых предпочтительно с внутривенным контрастированием головного мозга перед включением в исследование или наличием метастазов в головной мозг или компрессией спинного мозга, за исключением случаев, когда пациент находится в стабильном состоянии (бессимптомное течение; метастазы, а также стероиды и противосудорожные препараты в стабильном состоянии и без них в течение как минимум 14–28 дней до начала исследуемого лечения). После лучевой терапии и/или операции по поводу метастазов в головной мозг пациенты должны подождать 4 недели после вмешательства, чтобы подтвердить стабильность.