Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab und Strahlentherapie bei hepatozellulärem Karzinom und Gallengangskrebs

**Nach Aktivierung einer Protokolländerung am 14. Juli 2022 können sich nur noch Teilnehmer mit Gallengangskrebs anmelden.**

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes hepatozelluläres Karzinom oder Gallengangskrebs
• Lokal fortgeschrittene/nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
• Eine zuvor unbestrahlte Läsion, die für eine Strahlentherapie mit 8 Gy x 3 zugänglich ist, basierend auf der dosimetrischen Organtoleranz UND eine weitere unbestrahlte, messbare Läsion (gemäß irRECIST) außerhalb des Bestrahlungsfelds
• Immuntherapie-naiv
• Fortschritt, Intoleranz oder Ablehnung von Sorafenib [für HCC], Zweitlinienbehandlung und darüber hinaus für Cholangiokarzinom oder Gemcitabin-basierte Chemotherapie für Gallengangskrebs
• Der Nutzen von Sorafenib wurde mit der Patientin besprochen und die Patientin hat die Behandlung mit Sorafenib abgelehnt.

• Virusstatus (Hepatitis B und C) muss bekannt sein. Alle HBV-positiven Patienten müssen zur Virussuppression antivirale Medikamente einnehmen.

  • Patienten mit gleichzeitiger HBV-Infektion müssen eine bestätigte HBV-Diagnose haben, die durch das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern gekennzeichnet ist, und vor der Aufnahme mit einer aktiven antiviralen Behandlung (gemäß lokaler institutioneller Praxis) ausreichend supprimiert werden, um eine adäquate Virussuppression sicherzustellen (HBV-Desoxyribonukleinsäure [DNA ] < 2000 IE/ml).
  • Patienten mit gleichzeitiger HCV-Infektion müssen eine bestätigte Diagnose von HCV haben, die durch das Vorhandensein von nachweisbarer HCV-Ribonukleinsäure (RNA oder Anti-HCV-Antikörper bei der Aufnahme) gekennzeichnet ist.
• Körpergewicht ≥ 30 kg
• Child-Pugh-Score von A. Ein Score von B7 ist ohne schweren Aszites oder ohne hepatische Enzephalopathie zulässig.

• Angemessene Organ- und Markfunktion, definiert als:

  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Thrombozytenzahl ≥75×109/L
  • Serumbilirubin ≤ 2,0× der oberen Normgrenze (ULN).
  • ALT und AST ≤ 3 x ULN der Institution
  • Albumin > 2,8 g/dl
  • INR < 2,0
  • Berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts)

• Männchen:

  --Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

• Weibchen:

  --Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: ≥ 50 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen mit Nachsorge

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC
• Vorbestrahlung der geplanten Bestrahlungszielläsion
• Vorherige Immuntherapie einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab, Anti-PD-1 und Anti-PD-L1, einschließlich Durvalumab
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere Studie, es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungsstudie (z. nicht-interventionelle) Studie
• Attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis erhalten
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms unter Verwendung der Fredericia-Korrektur
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der Transplantation solider Organe
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre (HINWEIS: Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium: Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie; Teilnehmer mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind; Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden: Teilnehmer mit Morbus Basedow oder einer chronischen Hauterkrankung, die keine systemische Behandlung erfordert. Teilnehmer ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, aber nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.)
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Frühere andere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren (außer In-situ-Krankheit, die zulässig ist)
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte; oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die einschränken würden Einhaltung der Studienanforderungen oder Beeinträchtigung der Fähigkeit des Probanden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis gemäß diesem Protokoll, mit Ausnahme von

  • Intranasale und inhalative Kortikosteroide
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
  • Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. auf CT-Kontrast für Scans)
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Personen mit unkontrollierten Anfällen
• Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

• Patienten mit Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.

  --Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen sollten beim Screening ein MRT (bevorzugt) oder CT, vorzugsweise jeweils mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, vor Studieneintritt oder Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression erhalten, es sei denn, der Patient ist stabil (asymptomatisch; kein Hinweis auf neues oder entstehendes Gehirn). Metastasen und stabil und ohne Steroide und Antikonvulsiva für mindestens 14–28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung). Nach einer Strahlentherapie und/oder Operation der Hirnmetastasen müssen die Patienten 4 Wochen nach dem Eingriff warten, um die Stabilität zu bestätigen.