固形腫瘍におけるデュルバルマブ (MEDI4736) とトラベクテジンの組み合わせの評価

スクリーニングおよび C1D1 における包含基準:

1. 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
2. スクリーニング評価を含むプロトコル関連手順を実行する前に、患者から取得した書面によるインフォームドコンセントおよび現地で必要な許可（米国の HIPAA など）
3. 年齢 ≥ 18
4. アルカリホスファターゼ (ALP) レベル ≤ 正常上限 (ULN)
5. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ ULN
6. ビリルビン≤ ULN、総ビリルビンが > ULN の場合、ギルバート症候群を評価するために直接/間接ビリルビンを測定します (直接ビリルビンが正常範囲内であれば、被験者は適格である可能性があります)
7. アルブミン ≥ 2.5 g/dL
8. CPK ≤ 2.5 xULN
9. 体重 > 30kg
10. ECOG パフォーマンス ステータス 0-1

11. 閉経前の女性患者における閉経後の状態の証拠、または尿または血清妊娠検査が陰性であること。 女性は、別の医学的原因がないのに 12 か月間無月経が続いている場合、閉経後とみなされます。 次の年齢固有の要件が適用されます。

    • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
    • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続いている場合、最後の月経が 1 年以上前に放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経が 1 年以上前に化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後とみなされます。 1年以上前に月経があった、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術、または子宮摘出術）を受けた。
12. 用量漸増の場合は評価可能な疾患、用量拡大の場合はRECIST 1.1に基づく測定可能な疾患
13. ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
14. 好中球数 ≥ 1.5 x 10^9/L
15. 血小板 ≥ 100 x 10^9/L

16. 測定されたクレアチニン クリアランス (CL) ≥ 50 mL/min、または Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスの測定のための 24 時間の採尿による計算クレアチニン CL ≥ 50 mL/min:

    この計算は臨床研究チームのメンバーによって実行されます。

    男性:

    クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) / 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

    女性:

    クレアチニン CL (mL/分) = [体重 (kg) x (140 - 年齢)/72 x 血清クレアチニン (mg/dL)] x 0.85

17. CNS原発悪性腫瘍を除き、切除不能な進行性固形腫瘍またはステージIVの固形腫瘍は許可されます。
18. 登録された患者は、トラベクテジンによる標準治療、またはPD-1/PD-L1阻害剤単独療法による進行性疾患の二次治療/二次治療の候補となる可能性があります。 そうでない場合は、利用可能な標準治療の選択肢がないか、治療担当医師の意見で第 I 相臨床試験が適切であると考えられるべきではありません。 以前の PD-1/PD-L1 曝露は除外基準ではありません。
19. 以前に免疫療法で治療され、免疫療法で進行したNSCLC患者の拡大コホートでは、患者には利用可能な標準治療の選択肢がない、またはそのような治療に禁忌がある必要があります（そのような治療を拒否した患者を含む）。
20. 患者は、治療、定期的な訪問およびフォローアップを含む検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。

除外基準:

1. シトクロム P450 3A の強力な阻害剤または誘導剤（C1D1 が 21 日を超える前にそのような薬剤の以前の使用から洗い流さなければならない）。
2. 観察的（非介入）臨床研究である場合、または介入研究の追跡期間中である場合を除き、別の臨床研究への同時登録。

3. 抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体またはその他の治験薬）の最終投与を受けてから28日以内。 ただし、治療法の半減期が短い場合、PIおよびアストラゼネカ/ヤンセンの承認を得て、治験治療開始前28日以内に事前治療を受けている患者は参加できます。許容されるウォッシュアウト期間は次のとおりです。

   1. 半減期に応じて、以前の TKI の場合は 3 ～ 14 日
   2. 投与頻度に応じて、事前のPD-1またはPD-L1阻害剤治療の場合は14〜28日間（すなわち、治験薬を開始する前に事前のPD-1軸阻害の全サイクルを1サイクル待つ）
4. サイクル1日の6週間以内の治療放射線 1. 例外は、非標的病変への緩和放射線および/または定位放射線です。

5. 以前に免疫療法を受けた場合は、以下のいずれかを経験していない必要があります。

   • 以前の免疫療法の永久中止につながった毒性
   • 以前の免疫療法を受けている間のすべての AE は、この研究のスクリーニング前に完全に解決するか、ベースラインまで解決する必要があります。
   • 以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AE、またはあらゆるグレードの免疫関連神経学的AEまたは眼科AEを経験していない必要があります。 注: グレード 2 以下の内分泌 AE の患者は、適切な補充療法で安定的に維持されており、無症状であれば登録が許可されます。
   • AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要としてはならず、またAEに再チャレンジした場合に再発を経験してはなりません。
6. トラベクテジンまたはトラベクテジン類似体による治療歴がある

7. 以下を除く別の悪性腫瘍の病歴:

   • -治癒目的で治療され、既知の活動性疾患がなく、治験薬の初回投与の5年以上前に再発リスクが低い悪性腫瘍
   • 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子
   • 適切に治療された、疾患の証拠のない上皮内癌（例: 上皮内子宮頸癌）
8. フレデリシアの公式を使用して 3 回の心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) > 450 ミリ秒 (男性の場合) または > 470 ミリ秒 (女性の場合) で補正された平均 QT 間隔 (少なくとも 15 分以内、少なくとも 5 分間隔)

9. -デュルバルマブ+トラベクテジンの初回投与前28日以内に全身免疫抑制薬を現在または過去に使用している。ただし、プレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドの生理的用量での全身コルチコステロイドは除く。 以下はこの基準の例外です。

   - 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)

10. 脱毛症を除く、以前の抗がん剤治療による未解決の毒性（非免疫介在）NCI CTCAEグレード≧​​2

    - ただし、デュルバルマブ + トラベクテジンによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、主任研究者との相談後にのみ含めることができます。

11. -治験薬の初回投与前の28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許容されます。
12. 同種臓器移植の病歴（実質臓器と骨髄の両方）

13. 活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎やクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症の患者
    • 甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の患者はホルモン補充療法で安定している
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    • 過去 5 年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、これは PI との相談があった場合に限られます。
    • 食事だけでコントロールできるセリアック病患者
14. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患や社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限したり、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高めたり、書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なったりします。
15. チャイルド・ピュー・クラスの肝硬変
16. 左心室駆出率が50%未満
17. -肺線維症、器質化肺炎、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピューター断層撮影法（CT）での症候性間質性肺炎の所見。
18. 軟髄膜癌の病歴
19. スクリーニング期間中に得られたベースライン脳画像で特定された、またはインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する前に特定された、RECIST基準を満たす未治療の中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎がある。脳転移の治療を受けた患者は、X線撮影で安定性が示されていれば参加できます（2枚の脳画像として定義され、どちらも脳転移の治療後に取得されます）。 これらの画像スキャンは両方とも少なくとも 4 週間の間隔で取得する必要があり、頭蓋内進行の証拠は示されません)。 さらに、脳転移またはその治療の結果として発症した神経症状は、ステロイドを使用せずに解決するか安定しているか、またはプレドニゾンまたは同等品のステロイド用量 10mg/日以下で安定している必要があります。治療開始前の少なくとも 14 日間は抗けいれん薬を必要としないこと。
20. 活動性原発性免疫不全症の病歴
21. 結核（病歴、身体検査およびX線検査所見を含む臨床評価、および地域の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（HBs抗原陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV 1/2抗体陽性）を含む活動性感染症。 過去または回復したHBV感染症（B型肝炎コア抗体[抗HBc]が存在し、HbsAgが存在しないこととして定義される）を有する患者が適格である。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。
22. -治験薬の初回投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを受領している。 注: 患者は、登録されている場合、治験薬による治療を受けている間、および治験薬の最後の投与から 90 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。
23. 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングから治験薬の最終投与後180日まで効果的な避妊（プロトコールのセクション7.1に定義されている）を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性の患者。
24. -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
25. -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブおよび/またはトレメリムマブ臨床研究における以前のランダム化または治療。
26. 患者が研究に参加するのは不適当であり、患者が研究手順、制限および要件に従う可能性が低いとの治験責任医師の判断。