Оценка комбинации дурвалумаба (MEDI4736) и трабектедина при солидных опухолях

Критерии включения при скрининге и C1D1:

1. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
2. Письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне (например, HIPAA в США), полученное от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
3. ВОЗРАСТ ≥ 18 лет
4. Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) ≤ верхней границы нормы (ВГН)
5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ ВГН
6. Билирубин ≤ ВГН, если общий билирубин > ВГН, измерьте прямой/непрямой билирубин для оценки синдрома Жильбера (если прямой билирубин находится в пределах нормы, субъект может быть подходящим)
7. Альбумин ≥ 2,5 г/дл
8. КФК ≤ 2,5 xВГН
9. Масса тела > 30 кг
10. Статус производительности ECOG 0-1

11. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
12. Поддающееся оценке заболевание для повышения дозы, измеримое заболевание согласно RECIST 1.1 для увеличения дозы
13. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
14. Количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л
15. Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л

16. Измеренный клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по 24-часовому сбору мочи для определения клиренса креатинина:

    Этот расчет будет выполнен членом группы клинического исследования.

    Кобели:

    CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) / 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

    Женщины:

    CL креатинина (мл/мин) = [Вес (кг) x (140 - Возраст)/72 x креатинин сыворотки (мг/дл)] x 0,85

17. Разрешена любая далеко зашедшая неоперабельная солидная опухоль/стадия IV, за исключением первичного злокачественного новообразования ЦНС.
18. Зарегистрированные пациенты могут быть кандидатами на стандартную лечебную терапию трабектедином или лечение второй линии/последующей линии при прогрессирующем заболевании монотерапией ингибитором PD-1/PD-L1. В противном случае у них не должно быть стандартных вариантов лечения или они должны считаться подходящими для фазы I клинического исследования, по мнению лечащего исследователя. Предшествующее воздействие PD-1/PD-L1 не является критерием исключения.
19. Для расширения когорты пациентов с НМРЛ, ранее получавших иммунотерапию и прогрессировавших на ней, пациенты не должны иметь доступного стандартного варианта лечения или иметь противопоказания к такому лечению (включая тех, кто отказывается от такого лечения).
20. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Сильные ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 3А (вымывание от предшествующего применения таких средств до С1D1 должно превышать 21 день).
2. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.

3. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела или другой исследуемый продукт) ≤ 28 дней. Однако, если терапия имеет короткий период полувыведения, пациенты могут участвовать, если они получали предшествующее лечение ≤ 28 дней до начала исследуемого лечения с одобрения PI и AstraZeneca/Janssen. Приемлемые периоды вымывания включают:

   1. 3-14 дней для предшествующих ИТК в зависимости от периода полувыведения
   2. 14-28 дней для предшествующего лечения ингибиторами PD-1 или PD-L1 в зависимости от частоты введения (т. е. подождите один полный цикл предшествующего ингибирования оси PD-1 перед началом приема исследуемых препаратов)
4. Терапевтическое облучение в течение 6 недель цикла 1 день 1. Исключения составляют паллиативное облучение и/или стереотаксическое облучение нецелевых поражений.

5. Если ранее проводилась иммунотерапия, не должно быть одного из следующих симптомов:

   • Токсичность, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
   • Все НЯ при предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
   • Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ ≤ степени 2 разрешается включаться в исследование, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.
   • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, и не должно быть рецидива НЯ при повторном вызове.
6. Предварительное лечение трабектедином или аналогом трабектедина

7. История другого злокачественного новообразования, за исключением:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемых препаратов и с низким потенциальным риском рецидива
   • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ
8. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) > 450 мс для мужчин или > 470 мс для женщин, рассчитанный на основе 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием формулы Фредерисии (в течение не менее 15 минут, с интервалом не менее 5 минут)

9. Текущее или предшествующее применение системных иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба + трабектедина, за исключением системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сут преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Исключениями из этого критерия являются:

   - Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

10. Любая неразрешенная токсичность (неиммуноопосредованная) NCI CTCAE Grade ≥ 2 вследствие предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции.

    - Тем не менее, пациенты с необратимой токсичностью, обострение которых при лечении комбинацией дурвалумаб + трабектедин не обосновано, могут быть включены только после консультации с главным исследователем.

11. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
12. История аллогенной трансплантации органов (как твердых органов, так и костного мозга)

13. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с ИП.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
14. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
15. Цирроз любой степени по Чайлд-Пью
16. Фракция выброса левого желудочка менее 50%
17. История легочного фиброза, организующейся пневмонии, медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков симптоматического интерстициального заболевания легких на компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
18. История лептоменингеального карциноматоза
19. Имеет нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, соответствующие критериям RECIST, выявленные либо на исходной визуализации головного мозга, полученной в период скрининга, либо выявленные до подписания формы информированного согласия (ICF). Пациенты, у которых было проведено лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны исчезнуть или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов ≤10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. и не требующие противосудорожных препаратов в течение по крайней мере 14 дней до начала лечения.
20. История активного первичного иммунодефицита
21. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (положительный HBsAg), гепатит C или вирус иммунодефицита человека (положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2) . Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HbsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
22. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемых препаратов. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время лечения исследуемыми препаратами и в течение 90 дней после последней дозы исследуемых препаратов.
23. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью (как определено в разделе 7.1 протокола) от скрининга до 180 дней после получения последней дозы исследуемых препаратов.
24. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
25. Предшествующая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.
26. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.