Avaliando a Combinação de Durvalumabe (MEDI4736) e Trabectedina em Tumores Sólidos

Critérios de inclusão na triagem e C1D1:

1. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
2. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, HIPAA nos EUA) obtida do paciente antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
3. IDADE ≥ 18
4. Nível de fosfatase alcalina (ALP) ≤ limite superior do normal (ULN)
5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ LSN
6. Bilirrubina ≤ LSN, se a bilirrubina total for > LSN, meça a bilirrubina direta/indireta para avaliar a síndrome de Gilbert (se a bilirrubina direta estiver dentro da faixa normal, o indivíduo pode ser elegível)
7. Albumina ≥ 2,5 g/dL
8. CPK ≤ 2,5 xULN
9. Peso corporal > 30 kg
10. Status de desempenho ECOG 0-1

11. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
12. Doença avaliável para escalonamento de dose, doença mensurável por RECIST 1.1 para expansões de dose
13. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
14. Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
15. Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

16. Depuração de creatinina medida (CL) ≥ 50 mL/min ou CL de creatinina calculada ≥ 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

    Este cálculo será realizado por um membro da equipe de estudo clínico

    Homens:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) / 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Fêmeas:

    Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Idade)/72 x creatinina sérica (mg/dL)] x 0,85

17. Qualquer tumor sólido avançado irressecável/estágio IV, com exceção de malignidade primária do SNC, é permitido.
18. Os pacientes inscritos podem ser candidatos à terapia padrão com trabectedina ou tratamento de segunda linha/linha subsequente para doença avançada com monoterapia com inibidor de PD-1/PD-L1. Caso contrário, eles não devem ter nenhuma opção padrão de tratamento disponível ou devem ser considerados adequados para um ensaio clínico de fase I na opinião do investigador responsável. A exposição anterior a PD-1/PD-L1 não é um critério de exclusão.
19. Para a coorte de expansão de pacientes com NSCLC previamente tratados e com progressão em imunoterapia, os pacientes não devem ter nenhuma opção de tratamento padrão disponível ou ter contraindicações para tal tratamento (incluindo aqueles que recusam tal tratamento).
20. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 3A (a eliminação do uso anterior de tais agentes antes de C1D1 deve exceder 21 dias).
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.

3. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais ou outro produto experimental) ≤ 28 dias. No entanto, se uma terapia tiver meia-vida curta, os pacientes poderão participar se tiverem recebido tratamento anterior ≤ 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo com aprovação do PI e da AstraZeneca/Janssen. Os períodos de washout aceitáveis ​​incluem:

   1. 3-14 dias para TKI prévio, dependendo da meia-vida
   2. 14-28 dias para tratamento anterior com inibidor de PD-1 ou PD-L1, dependendo da frequência de administração (ou seja, aguarde um ciclo completo de inibição anterior do eixo PD-1 antes de iniciar os medicamentos do estudo)
4. Radiação terapêutica dentro de 6 semanas do ciclo 1 dia 1. As exceções são radiação paliativa e/ou radiação estereotáxica para lesões não-alvo.

5. Se recebeu imunoterapia anterior, não deve ter experimentado um dos seguintes:

   • Uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior
   • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo.
   • Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado ≥Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. NOTA: Os pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
   • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além dos corticosteróides para o tratamento de um EA e não deve ter sofrido recorrência de um EA se for reintroduzido.
6. Tratamento prévio com trabectedina ou análogo de trabectedina

7. História de outra malignidade, exceto para:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ
8. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) > 450 ms para homens ou > 470 ms para mulheres, calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Fórmula de Fredericia (em pelo menos 15 minutos, com pelo menos 5 minutos de intervalo)

9. Uso atual ou prévio de medicamento imunossupressor sistêmico 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe + trabectedina, com exceção de corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. As seguintes são exceções a este critério:

   - Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

10. Qualquer toxicidade não resolvida (não imunomediada) NCI CTCAE Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia

    - No entanto, os pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe + trabectedina podem ser incluídos somente após consulta com o Investigador Principal.

11. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
12. Histórico de transplante de órgão alogênico (órgão sólido e medula óssea)

13. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Podem ser incluídos pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos, mas somente após consulta com o IP
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
14. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
15. Cirrose de qualquer classe de Child Pugh
16. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 50%
17. História de fibrose pulmonar, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de doença pulmonar intersticial sintomática na tomografia computadorizada (TC) de tórax.
18. História de carcinomatose leptomeníngea
19. Tem metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas e/ou meningite carcinomatosa que atende aos critérios RECIST identificados na imagem cerebral basal obtida durante o período de triagem ou identificada antes da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE). Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar nenhuma evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides ≤10mg/dia de prednisona ou seu equivalente e não necessitar de anticonvulsivantes por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento.
20. História de imunodeficiência primária ativa
21. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (HBsAg positivo), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos) . Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HbsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
22. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o tratamento com os medicamentos do estudo e até 90 dias após a última dose dos medicamentos do estudo.
23. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz (conforme definido na seção 7.1 do protocolo) desde a triagem até 180 dias após o recebimento da última dose dos medicamentos do estudo.
24. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
25. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
26. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.