Vurdere kombinasjonen av Durvalumab (MEDI4736) og Trabectedin i solide svulster

Inkluderingskriterier ved screening og C1D1:

1. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
2. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. HIPAA i USA) innhentet fra pasienten før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
3. ALDER ≥ 18
4. Alkalisk fosfatase (ALP) nivå ≤ øvre normalgrense (ULN)
5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ ULN
6. Bilirubin ≤ ULN, hvis total bilirubin er > ULN, mål direkte/indirekte bilirubin for å evaluere for Gilberts syndrom (hvis direkte bilirubin er innenfor normalområdet, kan personen være kvalifisert)
7. Albumin ≥ 2,5 g/dL
8. CPK ≤ 2,5 xULN
9. Kroppsvekt > 30 kg
10. ECOG ytelsesstatus 0-1

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. mens >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. Evaluerbar sykdom for doseeskalering, målbar sykdom per RECIST 1.1 for doseutvidelser
13. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
14. Nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9/L
15. Blodplater ≥ 100 x 10^9/L

16. Målt kreatininclearance (CL) ≥ 50 mL/min eller beregnet kreatinin CL≥ 50 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

    Denne beregningen vil bli utført av et medlem av det kliniske studieteamet

    Menn:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) / 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinner:

    Kreatinin CL (mL/min) = [Vekt (kg) x (140 - Alder)/72 x serumkreatinin (mg/dL)] x 0,85

17. Enhver fremskreden ikke-opererbar/stadium IV solid tumor med unntak av primær CNS-malignitet er tillatt.
18. Registrerte pasienter kan være kandidater for standardbehandling med trabectedin eller andrelinje/påfølgende linjebehandling for avansert sykdom med PD-1/PD-L1-hemmer monoterapi. Ellers bør de ikke ha noen standardbehandling tilgjengelig eller føles passende for en fase I klinisk studie etter den behandlende etterforskerens oppfatning. Tidligere eksponering for PD-1/PD-L1 er ikke et eksklusjonskriterie.
19. For utvidelseskohorten av NSCLC-pasienter som tidligere er behandlet med og har kommet videre med immunterapi, må pasienter ikke ha noen standardbehandling tilgjengelig eller ha kontraindikasjoner for slik behandling (inkludert de som avslår slik behandling).
20. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Sterke inhibitorer eller induktorer av cytokrom P450 3A (utvasking fra tidligere bruk av slike midler før C1D1 må overstige 21 dager).
2. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.

3. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller annet undersøkelsesprodukt) ≤ 28 dager. Imidlertid, hvis en terapi har kort halveringstid, kan pasienter delta hvis de har mottatt tidligere behandling ≤ 28 dager før oppstart av studiebehandling med godkjenning fra PI og AstraZeneca/Janssen. Akseptable utvaskingsperioder inkluderer:

   1. 3-14 dager for tidligere TKI avhengig av halveringstid
   2. 14-28 dager for tidligere PD-1- eller PD-L1-hemmerbehandling, avhengig av administreringsfrekvensen (dvs. vent en hel syklus med tidligere PD-1-aksehemming før du starter studiemedikamenter)
4. Terapeutisk stråling innen 6 uker etter syklus 1 dag 1. Unntak er palliativ stråling og/eller stereotaktisk stråling mot ikke-mållesjoner.

5. Hvis mottatt tidligere immunterapi må ikke ha opplevd ett av følgende:

   • En toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi
   • Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
   • Må ikke ha opplevd en ≥Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi. MERK: Pasienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tillatelse til å melde seg inn hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
   • Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE og må ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt.
6. Tidligere behandling med trabectedin eller trabectedinanalog

7. Historie om en annen malignitet bortsett fra:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av studiemedikamenter og med lav potensiell risiko for tilbakefall
   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ
8. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) > 450 ms for menn eller > 470 ms for kvinner beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fredericias formel (innen minst 15 minutter, med minst 5 minutters mellomrom)

9. Nåværende eller tidligere bruk av systemisk immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab + trabectedin, med unntak av systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroid. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   - Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

10. Eventuell uløst toksisitet (ikke-immunmediert) NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia

    - Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandlingen med durvalumab + trabectedin kan imidlertid inkluderes kun etter konsultasjon med hovedetterforskeren.

11. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamenter. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
12. Historie med allogen organtransplantasjon (både fast organ og benmarg)

13. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med PI
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
14. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
15. Skrumplever av enhver Child Pugh-klasse
16. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon mindre enn 50 %
17. Anamnese med lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på symptomatisk interstitiell lungesykdom på brysttomografi (CT).
18. Historie med leptomeningeal karsinomatose
19. Har ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt som oppfyller RECIST-kriterier identifisert enten på baseline-hjerneavbildningen oppnådd i løpet av screeningsperioden eller identifisert før signering av informert samtykkeskjema (ICF). Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjernebilder, som begge er tatt etter behandling av hjernemetastasene. Disse bildeskanningene bør begge oppnås med minst fire ukers mellomrom og viser ingen tegn på intrakraniell progresjon). I tillegg må alle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som et resultat av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller være stabile på en steroiddose på ≤10 mg/dag med prednison eller tilsvarende. og ikke krever antikonvulsiva i minst 14 dager før behandlingsstart.
20. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
21. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (HBsAg positiv), hepatitt C eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer) . Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HbsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
22. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikamenter. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de får behandling med studiemedisiner og inntil 90 dager etter siste dose med studiemedisiner.
23. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon (som definert i pkt. 7.1 i protokollen) fra screening til 180 dager etter mottak av den siste dosen av studiemedikamenter.
24. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
25. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.
26. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.