Durvalumabin (MEDI4736) ja trabektediinin yhdistelmän arviointi kiinteissä kasvaimissa

Osallistumiskriteerit seulonnassa ja C1D1:ssä:

1. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
2. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaadittu lupa (esim. HIPAA Yhdysvalloissa), joka on saatu potilaalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
3. IKÄ ≥ 18
4. Alkalisen fosfataasin (ALP) taso ≤ normaalin yläraja (ULN)
5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ ULN
6. Bilirubiini ≤ ULN, jos kokonaisbilirubiini on > ULN, mittaa suora/epäsuora bilirubiini Gilbertin oireyhtymän arvioimiseksi (jos suora bilirubiini on normaalialueella, henkilö voi olla kelvollinen)
7. Albumiini ≥ 2,5 g/dl
8. CPK ≤ 2,5 xULN
9. ruumiinpaino > 30 kg
10. ECOG-suorituskykytila ​​0-1

11. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorreaa 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset > 1 vuosi sitten, tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
12. Arvioitavissa oleva sairaus annoksen suurentamiseksi, mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan annoslaajennuksille
13. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
14. Neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l
15. Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l

16. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) ≥ 50 ml/min tai laskettu kreatiniini CL ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

    Tämän laskelman suorittaa kliinisen tutkimusryhmän jäsen

    Miehet:

    Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) / 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

    Naiset:

    Kreatiniinin CL (ml/min) = [paino (kg) x (140 - ikä)/72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)] x 0,85

17. Kaikki pitkälle edenneet ei-leikkauskelpoiset/vaiheen IV kiinteät kasvaimet primaarista keskushermoston maligniteettia lukuun ottamatta ovat sallittuja.
18. Mukaan otetut potilaat voivat olla ehdokkaita tavanomaiseen hoitoon trabektediinillä tai toisen linjan/seuraavan linjan hoitoon edenneen taudin hoidossa PD-1/PD-L1-estäjän monoterapialla. Muussa tapauksessa heillä ei pitäisi olla saatavilla standardinmukaista hoitovaihtoehtoa tai heidän pitäisi kokea sopivaksi vaiheen I kliiniseen tutkimukseen hoitavan tutkijan mielestä. Aiempi PD-1/PD-L1-altistus ei ole poissulkemiskriteeri.
19. Aiemmin immunoterapiaa saaneilla potilailla, jotka ovat edenneet immunoterapialla, ei saa olla saatavilla tavanomaista hoitovaihtoehtoa tai heillä ei saa olla vasta-aiheita tällaiseen hoitoon (mukaan lukien ne, jotka kieltäytyvät tällaisesta hoidosta).
20. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Voimakkaat sytokromi P450 3A:n estäjät tai indusoijat (tällaisten aineiden aiemmasta käytöstä johtuvan huuhtoutumisajan on oltava yli 21 päivää ennen C1D1:tä).
2. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.

3. Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet tai muu tutkimusvalmiste) ≤ 28 päivää. Jos terapialla on kuitenkin lyhyt puoliintumisaika, potilaat voivat osallistua, jos he ovat saaneet aikaisempaa hoitoa ≤ 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista proteaasinestäjän ja AstraZenecan/Janssenin luvalla. Hyväksyttäviä pesujaksoja ovat:

   1. 3-14 päivää aikaisemmalle TKI:lle puoliintumisajasta riippuen
   2. 14-28 päivää aikaisemmassa PD-1- tai PD-L1-inhibiittorihoidossa antotiheydestä riippuen (eli odota yksi täysi aikaisemman PD-1-akselin eston sykli ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista)
4. Terapeuttinen säteily 6 viikon sisällä kierrosta 1 päivä 1. Poikkeuksena ovat palliatiivinen säteily ja/tai stereotaktinen säteily ei-kohdevaurioille.

5. Jos olet saanut aikaisempaa immunoterapiaa, sinun ei tarvitse olla kokenut jotakin seuraavista:

   • Toksisuus, joka johti aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen
   • Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava ratkaistu kokonaan tai lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa.
   • Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää AE:tä tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:tä aiemman immunoterapian aikana. HUOMAUTUS: Potilaat, joiden endokriininen AE on ≤ asteen 2, saavat ilmoittautua, jos he ovat vakaasti hoidettuja asianmukaisessa korvaushoidossa ja ovat oireettomia.
   • Hän ei ole edellyttänyt muita immunosuppressiivisia lääkkeitä kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, eikä se ole saanut kokea haittavaikutuksen uusiutumista, jos se altistuu uudelleen.
6. Aiempi hoito trabektediinillä tai trabektediinianalogilla

7. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia paitsi:

   • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
   • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
   • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta, esim. kohdunkaulan syöpä in situ
8. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla laskettuna 3 EKG:stä Frederician kaavalla (vähintään 15 minuutin sisällä, vähintään 5 minuutin välein)

9. Systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi + trabektediiniannosta, lukuun ottamatta systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   - Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. TT-esilääkitys)

10. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus (ei-immuunivälitteinen) NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö

    - Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabi + trabektediini -hoidon seurauksena, voidaan kuitenkin ottaa mukaan vasta päätutkijan kanssa kuultuaan.

11. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
12. Historiallinen allogeeninen elinsiirto (sekä kiinteä elin että luuydin)

13. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vasta kuultuaan PI:tä
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
14. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimusten noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentää potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
15. Minkä tahansa Child Pugh -luokan kirroosi
16. Vasemman kammion ejektiofraktio alle 50 %
17. Aiempi keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä oireellisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT).
18. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
19. Hänellä on hoitamattomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai RECIST-kriteerit täyttävää karsinoomia aivokalvontulehdusta, joka on tunnistettu joko seulontajakson aikana saadussa aivokuvauksessa tai ennen tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamista. Potilaat, joiden aivoetäpesäkkeitä on hoidettu, voivat osallistua, jos he osoittavat radiografista vakautta (määritelty kahdeksi aivokuvaksi, jotka molemmat saadaan aivometastaasien hoidon jälkeen. Nämä kuvantamistutkimukset tulee tehdä vähintään neljän viikon välein, eikä niissä näy merkkejä kallonsisäisestä etenemisestä). Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka ovat kehittyneet joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on oltava hävinneet tai stabiileja joko ilman steroidien käyttöä tai ne ovat pysyviä steroidiannoksella ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa. eikä tarvitse antikonvulsantteja vähintään 14 päivään ennen hoidon aloittamista.
20. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
21. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (HBsAg-positiivinen), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet) . Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HbsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
22. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta, kun he saavat hoitoa tutkimuslääkkeillä ja enintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
23. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai mies- tai naispotilaat, jotka ovat lisääntymiskykyisiä ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä (määritelty protokollan kohdassa 7.1) seulonnasta 180 päivään tutkimuksen viimeisen annoksen saamisesta.
24. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
25. Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabi- ja/tai tremelimumabitutkimuksessa hoitoryhmästä riippumatta.
26. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.