Valutazione della combinazione di Durvalumab (MEDI4736) e Trabectedina nei tumori solidi

Criteri di inclusione allo screening e C1D1:

1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
2. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. HIPAA negli Stati Uniti) ottenuta dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, comprese le valutazioni di screening
3. ETÀ ≥ 18 anni
4. Livello di fosfatasi alcalina (ALP) ≤ limite superiore della norma (ULN)
5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ ULN
6. Bilirubina ≤ ULN, se la bilirubina totale è > ULN, misurare la bilirubina diretta/indiretta per valutare la sindrome di Gilbert (se la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale, il soggetto può essere idoneo)
7. Albumina ≥ 2,5 g/dL
8. CPK ≤ 2,5xULN
9. Peso corporeo > 30 kg
10. Stato delle prestazioni ECOG 0-1

11. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
12. Malattia valutabile per aumento della dose, malattia misurabile secondo RECIST 1.1 per espansioni della dose
13. Emoglobina ≥ 9 g/dL
14. Conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L
15. Piastrine ≥ 100 x 10^9/L

16. Clearance della creatinina misurata (CL) ≥ 50 mL/min o CL creatinina calcolata ≥ 50 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

    Questo calcolo sarà eseguito da un membro del team dello studio clinico

    Maschi:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) / 72 x creatinina sierica (mg/dL)

    Femmine:

    Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Età)/72 x creatinina sierica (mg/dL)] x 0,85

17. È consentito qualsiasi tumore solido avanzato non resecabile/stadio IV ad eccezione della neoplasia primaria del SNC.
18. I pazienti arruolati possono essere candidati alla terapia standard con trabectedina o al trattamento di seconda linea/linea successiva per malattia avanzata con monoterapia con inibitore PD-1/PD-L1. Altrimenti non dovrebbero avere alcuna opzione standard di cura disponibile o essere ritenuti appropriati per una sperimentazione clinica di fase I secondo il parere dello sperimentatore curante. L'esposizione precedente a PD-1/PD-L1 non è un criterio di esclusione.
19. Per la coorte di espansione dei pazienti con NSCLC precedentemente trattati con immunoterapia e in progressione, i pazienti non devono avere alcuna opzione di cura standard disponibile o avere controindicazioni a tale trattamento (compresi quelli che rifiutano tale trattamento).
20. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A (il washout dall'uso precedente di tali agenti prima di C1D1 deve superare i 21 giorni).
2. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.

3. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali o altro prodotto sperimentale) ≤ 28 giorni. Tuttavia, se una terapia ha un'emivita breve, i pazienti possono partecipare se hanno ricevuto un trattamento precedente ≤ 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio con l'approvazione del PI e di AstraZeneca/Janssen. I periodi di washout accettabili includono:

   1. 3-14 giorni per TKI precedente a seconda dell'emivita
   2. 14-28 giorni per il precedente trattamento con inibitori PD-1 o PD-L1 a seconda della frequenza di somministrazione (ad esempio, attendere un ciclo completo di precedente inibizione dell'asse PD-1 prima di iniziare i farmaci in studio)
4. Radiazione terapeutica entro 6 settimane dal ciclo 1 giorno 1. Le eccezioni sono le radiazioni palliative e/o le radiazioni stereotassiche su lesioni non bersaglio.

5. Se ha ricevuto l'immunoterapia precedente non deve aver sperimentato uno dei seguenti:

   • Una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia
   • Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
   • Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare correlato al sistema immunitario di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con EA endocrino di grado ≤ 2 possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
   • Non deve aver richiesto l'uso di ulteriori immunosoppressori diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso e non deve aver avuto recidiva di un evento avverso se sottoposto a nuova sfida.
6. Precedente trattamento con trabectedina o analogo della trabectedina

7. Storia di un altro tumore maligno ad eccezione di:

   • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose dei farmaci in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
8. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) > 450 ms per i maschi o > 470 msec per le femmine calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la formula di Fredericia (entro almeno 15 minuti, a distanza di almeno 5 minuti)

9. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi sistemici entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab + trabectedina, ad eccezione dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. Fanno eccezione a questo criterio:

   - Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

10. Qualsiasi tossicità irrisolta (non immuno-mediata) Grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione dell'alopecia

    - Tuttavia, i pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente siano esacerbati dal trattamento con durvalumab + trabectedina possono essere inclusi solo dopo aver consultato il Principal Investigator.

11. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo Sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
12. Storia di trapianto di organi allogenici (sia di organo solido che di midollo osseo)

13. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il PI
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
14. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
15. Cirrosi di qualsiasi classe Child Pugh
16. Frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50%
17. Anamnesi di fibrosi polmonare, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di malattia polmonare interstiziale sintomatica alla tomografia computerizzata (TC) del torace.
18. Storia di carcinomatosi leptomeningea
19. Presenta metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa che soddisfano i criteri RECIST identificati sull'imaging cerebrale di base ottenuto durante il periodo di screening o identificati prima della firma del modulo di consenso informato (ICF). I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging devono essere ottenute entrambe ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose steroidea di ≤10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente e non richiedere anticonvulsivanti per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
20. Storia di immunodeficienza primaria attiva
21. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (positivo per HBsAg), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi) . Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HbsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
22. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di farmaci in studio. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con i farmaci in studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
23. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace (come definito nella sezione 7.1 del protocollo) dallo screening fino a 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose dei farmaci in studio.
24. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
25. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
26. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.