Ocena połączenia durwalumabu (MEDI4736) i trabektedyny w guzach litych

Kryteria włączenia podczas badań przesiewowych i C1D1:

1. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
2. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. HIPAA w USA) uzyskane od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
3. WIEK ≥ 18 lat
4. Poziom fosfatazy alkalicznej (ALP) ≤ górna granica normy (GGN)
5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ GGN
6. Bilirubina ≤ GGN, jeśli bilirubina całkowita jest > GGN, zmierzyć bilirubinę bezpośrednią/pośrednią w celu oceny zespołu Gilberta (jeśli bilirubina bezpośrednia mieści się w normalnym zakresie, pacjent może się kwalifikować)
7. Albumina ≥ 2,5 g/dl
8. CK ≤ 2,5 x GGN
9. Masa ciała > 30 kg
10. Stan wydajności ECOG 0-1

11. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
12. Choroba możliwa do oceny w przypadku zwiększania dawki, choroba mierzalna zgodnie z RECIST 1.1 w przypadku zwiększania dawki
13. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
14. Liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/l
15. Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l

16. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) ≥ 50 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

    Obliczenia te zostaną wykonane przez członka zespołu badań klinicznych

    Mężczyźni:

    CL kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) / 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

    kobiety:

    Cl kreatyniny (ml/min) = [waga (kg) x (140 - wiek)/72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)] x 0,85

17. Dozwolony jest każdy zaawansowany guz lity nieoperacyjny/stadium IV, z wyjątkiem pierwotnego nowotworu ośrodkowego układu nerwowego.
18. Zakwalifikowani pacjenci mogą być kandydatami do leczenia standardowego trabektedyną lub leczenia drugiego/kolejnego rzutu zaawansowanej choroby z monoterapią inhibitorem PD-1/PD-L1. W przeciwnym razie nie powinni mieć dostępnej standardowej opcji opieki lub powinni zostać uznani za odpowiednich do badania klinicznego fazy I w opinii prowadzącego badacza. Wcześniejsza ekspozycja na PD-1/PD-L1 nie jest kryterium wykluczenia.
19. W przypadku rozszerzonej kohorty pacjentów z NSCLC, którzy byli wcześniej leczeni immunoterapią i u których nastąpiła progresja, pacjenci nie mogą mieć dostępnej standardowej opcji opieki lub mieć przeciwwskazania do takiego leczenia (w tym ci, którzy odmawiają takiego leczenia).
20. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Silne inhibitory lub induktory cytochromu P450 3A (wymywanie z wcześniejszego stosowania takich środków przed C1D1 musi przekraczać 21 dni).
2. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.

3. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne lub inny badany produkt) ≤ 28 dni. Jeśli jednak terapia ma krótki okres półtrwania, pacjenci mogą wziąć w niej udział, jeśli otrzymali wcześniej leczenie ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania za zgodą PI i AstraZeneca/Janssen. Dopuszczalne okresy wymywania obejmują:

   1. 3-14 dni dla wcześniejszego TKI w zależności od okresu półtrwania
   2. 14-28 dni w przypadku wcześniejszego leczenia inhibitorem PD-1 lub PD-L1 w zależności od częstotliwości podawania (tj. należy odczekać jeden pełny cykl wcześniejszego hamowania osi PD-1 przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami)
4. Radioterapia w ciągu 6 tygodni cyklu 1 dzień 1. Wyjątkiem jest promieniowanie paliatywne i/lub stereotaktyczne na zmiany inne niż docelowe.

5. Osoby, które otrzymały wcześniej immunoterapię, nie mogą doświadczyć jednej z poniższych sytuacji:

   • Toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii
   • Wszystkie AE podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu.
   • Nie może wystąpić AE o podłożu immunologicznym stopnia ≥ 3 ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. UWAGA: Pacjenci z AE endokrynologicznym ≤2. stopnia mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie występują u nich żadne objawy.
   • Nie może wymagać zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu AE i nie może doświadczyć nawrotu AE w przypadku ponownej prowokacji.
6. Wcześniejsze leczenie trabektedyną lub analogiem trabektedyny

7. Historia innego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanych leków oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ
8. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) > 450 ms dla mężczyzn lub > 470 ms dla kobiet, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu wzoru Fredericii (w ciągu co najmniej 15 minut, w odstępie co najmniej 5 minut)

9. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu + trabektedyny, z wyjątkiem kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   - Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej)

10. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (nieo podłożu immunologicznym) Stopień ≥ 2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia

    - Jednak pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem + trabektedyną, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z głównym badaczem.

11. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
12. Historia allogenicznych przeszczepów narządów (zarówno narządów miąższowych, jak i szpiku kostnego)

13. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z PI
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
14. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, istotnie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
15. Marskość wątroby dowolnej klasy Child-Pugh
16. Frakcja wyrzutowa lewej komory mniejsza niż 50%
17. Historia zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub objawów objawowej śródmiąższowej choroby płuc w tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.
18. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
19. Ma nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakotwórcze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, które spełnia kryteria RECIST, zidentyfikowane na podstawie podstawowego obrazowania mózgu uzyskanego w okresie przesiewowym lub zidentyfikowane przed podpisaniem formularza świadomej zgody (ICF). Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną (określaną jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu. Oba te skany obrazowe powinny być wykonane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują oznak progresji wewnątrzczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania steroidów lub być stabilne przy dawce steroidu ≤10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika i niewymagające stosowania leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
20. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
21. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiografii oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2) . Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HbsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
22. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas leczenia badanymi lekami i do 90 dni po ostatniej dawce badanych leków.
23. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji (zgodnie z definicją w punkcie 7.1 protokołu) od badania przesiewowego do 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanych leków.
24. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
25. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
26. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.