Vurdering af kombinationen af ​​Durvalumab (MEDI4736) og Trabectedin i solide tumorer

Inklusionskriterier ved screening og C1D1:

1. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
2. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. HIPAA i USA) opnået fra patienten før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
3. ALDER ≥ 18
4. Alkalisk fosfatase (ALP) niveau ≤ øvre normalgrænse (ULN)
5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ ULN
6. Bilirubin ≤ ULN, hvis total bilirubin er > ULN, mål direkte/indirekte bilirubin for at evaluere for Gilberts syndrom (hvis direkte bilirubin er inden for normalområdet, kan forsøgspersonen være berettiget)
7. Albumin ≥ 2,5 g/dL
8. CPK ≤ 2,5 xULN
9. Kropsvægt > 30 kg
10. ECOG ydeevne status 0-1

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. Evaluerbar sygdom til dosiseskalering, målbar sygdom pr. RECIST 1.1 for dosisudvidelser
13. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
14. Neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L
15. Blodplader ≥ 100 x 10^9/L

16. Målt kreatininclearance (CL) ≥ 50 mL/min eller beregnet kreatinin CL ≥ 50 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

    Denne beregning vil blive udført af et medlem af det kliniske undersøgelsesteam

    Mænd:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) / 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinder:

    Kreatinin CL (mL/min) = [Vægt (kg) x (140 - Alder)/72 x serumkreatinin (mg/dL)] x 0,85

17. Enhver fremskreden inoperabel/stadium IV solid tumor med undtagelse af primær CNS malignitet er tilladt.
18. Tilmeldte patienter kan være kandidater til standardbehandling med trabectedin eller andenlinje/efterfølgende behandling for fremskreden sygdom med PD-1/PD-L1-hæmmer monoterapi. Ellers bør de ikke have nogen standardbehandlingsmulighed tilgængelig eller føles passende til et fase I klinisk forsøg efter den behandlende investigator. Tidligere PD-1/PD-L1 eksponering er ikke et eksklusionskriterie.
19. For udvidelseskohorten af ​​NSCLC-patienter, der tidligere er behandlet med og er gået videre med immunterapi, må patienter ikke have nogen standardbehandlingsmulighed til rådighed eller have kontraindikationer for en sådan behandling (inklusive dem, der afslår en sådan behandling).
20. Patienten er villig til og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Stærke inhibitorer eller inducere af cytochrom P450 3A (udvaskning fra tidligere brug af sådanne midler før C1D1 skal overstige 21 dage).
2. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.

3. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andet forsøgsprodukt) ≤ 28 dage. Men hvis en terapi har en kort halveringstid, kan patienter deltage, hvis de har modtaget tidligere behandling ≤ 28 dage før start af undersøgelsesbehandling med godkendelse fra PI og AstraZeneca/Janssen. Acceptable udvaskningsperioder inkluderer:

   1. 3-14 dage for tidligere TKI afhængig af halveringstid
   2. 14-28 dage for tidligere PD-1- eller PD-L1-hæmmerbehandling afhængigt af administrationshyppigheden (dvs. vent en hel cyklus med forudgående PD-1-aksehæmning, før du starter undersøgelseslægemidler)
4. Terapeutisk stråling inden for 6 uger efter cyklus 1 dag 1. Undtagelser er palliativ stråling og/eller stereotaktisk stråling til ikke-mållæsioner.

5. Hvis modtaget tidligere immunterapi må ikke have oplevet en af ​​følgende:

   • En toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi
   • Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.
   • Må ikke have oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
   • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE og må ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret.
6. Forudgående behandling med trabectedin eller trabectedinanalog

7. Anamnese med en anden malignitet bortset fra:

   • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidler og med lav potentiel risiko for tilbagefald
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ
8. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) > 450 ms for mænd eller > 470 ms for kvinder beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fredericias formel (inden for mindst 15 minutter, med mindst 5 minutters mellemrum)

9. Nuværende eller tidligere brug af systemisk immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab + trabectedin, med undtagelse af systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   - Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

10. Enhver uafklaret toksicitet (ikke-immunmedieret) NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere kræftbehandling med undtagelse af alopeci

    - Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed kan forventes at blive forværret af behandlingen med durvalumab + trabectedin, må dog kun inkluderes efter konsultation med den primære investigator.

11. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
12. Anamnese med allogen organtransplantation (både fast organ og knoglemarv)

13. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med PI
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
14. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
15. Skrumpelever af enhver Child Pugh-klasse
16. Venstre ventrikel ejektionsfraktion mindre end 50 %
17. Anamnese med lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddel-induceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på symptomatisk interstitiel lungesygdom på thorax computertomografi (CT).
18. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
19. Har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis, der opfylder RECIST-kriterier, der er identificeret enten på den baseline-hjernebilleddannelse, der er opnået under screeningsperioden, eller identificeret før underskrivelsen af ​​formularen med informeret samtykke (ICF). Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression). Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling enten være løst eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende og ikke kræver antikonvulsiva i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen.
20. Anamnese med aktiv primær immundefekt
21. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (HBsAg-positiv), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2-antistoffer) . Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HbsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
22. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager behandling med undersøgelseslægemidler og op til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
23. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention (som defineret i protokollens afsnit 7.1) fra screening til 180 dage efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
24. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
25. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset tildeling af behandlingsarmen.
26. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.