Évaluation de l'association du durvalumab (MEDI4736) et de la trabectédine dans les tumeurs solides

Critères d'inclusion au dépistage et C1D1 :

1. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
2. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, HIPAA aux États-Unis) obtenus du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
3. ÂGE ≥ 18
4. Niveau de phosphatase alcaline (ALP) ≤ limite supérieure de la normale (LSN)
5. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine amino transférase (ALT) ≤ LSN
6. Bilirubine ≤ LSN, si la bilirubine totale est > LSN, mesurer la bilirubine directe/indirecte pour évaluer le syndrome de Gilbert (si la bilirubine directe est dans la plage normale, le sujet peut être éligible)
7. Albumine ≥ 2,5 g/dL
8. CPK ≤ 2,5 x LSN
9. Poids corporel > 30 kg
10. Statut de performance ECOG 0-1

11. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
12. Maladie évaluable pour l'escalade de dose, maladie mesurable selon RECIST 1.1 pour les extensions de dose
13. Hémoglobine ≥ 9 g/dL
14. Nombre de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
15. Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L

16. Clairance de la créatinine (CL) mesurée ≥ 50 mL/min ou CL de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par la collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

    Ce calcul sera effectué par un membre de l'équipe de l'étude clinique

    Mâles:

    Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) / 72 x créatinine sérique (mg/dL)

    Femelles :

    Créatinine CL (mL/min) = [Poids (kg) x (140 - Âge)/72 x créatinine sérique (mg/dL)] x 0,85

17. Toute tumeur solide avancée non résécable/de stade IV, à l'exception d'une tumeur maligne primitive du SNC, est autorisée.
18. Les patients inscrits peuvent être candidats à un traitement standard de soins avec la trabectédine ou à un traitement de deuxième ligne/subséquente pour une maladie avancée avec une monothérapie par inhibiteur de PD-1/PD-L1. Sinon, ils ne devraient avoir aucune option de norme de soins disponible ou être jugés appropriés pour un essai clinique de phase I de l'avis de l'investigateur traitant. Une exposition antérieure à PD-1/PD-L1 n'est pas un critère d'exclusion.
19. Pour la cohorte d'expansion des patients NSCLC précédemment traités et ayant progressé sous immunothérapie, les patients ne doivent avoir aucune option de soins standard disponible ou avoir des contre-indications à un tel traitement (y compris ceux qui refusent un tel traitement).
20. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (le lavage dû à l'utilisation antérieure de tels agents avant C1D1 doit dépasser 21 jours).
2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.

3. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux ou autre produit expérimental) ≤ 28 jours. Cependant, si un traitement a une demi-vie courte, les patients peuvent participer s'ils ont reçu un traitement antérieur ≤ 28 jours avant le début du traitement de l'étude avec l'approbation du PI et d'AstraZeneca/Janssen. Les périodes de sevrage acceptables incluent :

   1. 3 à 14 jours pour les TKI antérieurs selon la demi-vie
   2. 14 à 28 jours pour un traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 en fonction de la fréquence d'administration (c'est-à-dire attendre un cycle complet d'inhibition de l'axe PD-1 avant de commencer les médicaments à l'étude)
4. Radiothérapie thérapeutique dans les 6 semaines suivant le cycle 1 jour 1. Les exceptions sont la radiothérapie palliative et/ou la radiothérapie stéréotaxique sur des lésions non ciblées.

5. Si vous avez reçu une immunothérapie antérieure, vous ne devez pas avoir éprouvé l'un des éléments suivants :

   • Une toxicité qui a conduit à l'arrêt définitif de l'immunothérapie antérieure
   • Tous les EI lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus jusqu'au niveau de référence avant le dépistage pour cette étude.
   • Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure. REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien de ≤ Grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié et s'ils sont asymptomatiques.
   • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI et ne doit pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation.
6. Traitement antérieur par la trabectédine ou un analogue de la trabectédine

7. Antécédents d'une autre tumeur maligne à l'exception de :

   • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose de médicaments à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
   • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ
8. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la formule de Fredericia (dans au moins 15 minutes, à au moins 5 minutes d'intervalle)

9. Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur systémique dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab + trabectédine, à l'exception des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   - Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)

10. Toute toxicité non résolue (à médiation non immunitaire) NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie

    - Cependant, les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab + trabectédine ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur principal.

11. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
12. Antécédents de greffe allogénique d'organe (à la fois d'organe solide et de moelle osseuse)

13. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais seulement après consultation avec le PI
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
14. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
15. Cirrhose de toute classe Child Pugh
16. Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 %
17. Antécédents de fibrose pulmonaire, de pneumonie organisée, de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique ou de signes de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique à la tomodensitométrie (TDM).
18. Antécédents de carcinose leptoméningée
19. A des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et / ou une méningite carcinomateuse qui répond aux critères RECIST identifiés soit sur l'imagerie cérébrale de base obtenue pendant la période de dépistage, soit identifié avant la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF). Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tout symptôme neurologique qui s'est développé à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable soit, sans l'utilisation de stéroïdes, soit être stable avec une dose de stéroïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent et ne nécessitant pas d'anticonvulsivants pendant au moins 14 jours avant le début du traitement.
20. Antécédents d'immunodéficience primaire active
21. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (AgHBs positif), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs) . Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HbsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
22. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent un traitement avec les médicaments à l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose des médicaments à l'étude.
23. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser un moyen de contraception efficace (tel que défini à la section 7.1 du protocole) depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après réception de la dernière dose de médicaments à l'étude.
24. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
25. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
26. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.