Beoordeling van de combinatie van Durvalumab (MEDI4736) en trabectedine in solide tumoren

Inclusiecriteria bij screening en C1D1:

1. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. HIPAA in de VS) verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
3. LEEFTIJD ≥ 18 jaar
4. Niveau alkalische fosfatase (ALP) ≤ bovengrens van normaal (ULN)
5. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ ULN
6. Bilirubine ≤ ULN, als totaal bilirubine > ULN is, direct/indirect bilirubine meten om te beoordelen op het syndroom van Gilbert (als direct bilirubine binnen het normale bereik ligt, kan de proefpersoon in aanmerking komen)
7. Albumine ≥ 2,5 g/dL
8. CPK ≤ 2,5 xULN
9. Lichaamsgewicht > 30 kg
10. ECOG-prestatiestatus 0-1

11. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
12. Evalueerbare ziekte voor dosisverhoging, meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 voor dosisuitbreidingen
13. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
14. Aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L
15. Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L

16. Gemeten creatinineklaring (CL) ≥ 50 ml/min of berekende creatinine CL≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

    Deze berekening zal worden uitgevoerd door een lid van het klinische onderzoeksteam

    reuen:

    Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) / 72 x serumcreatinine (mg/dL)

    Vrouwtjes:

    Creatinine CL (ml/min) = [Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd)/72 x serumcreatinine (mg/dL)] x 0,85

17. Elke gevorderde inoperabele/stadium IV solide tumor, met uitzondering van primaire CZS-maligniteit, is toegestaan.
18. Ingeschreven patiënten kunnen in aanmerking komen voor standaardbehandeling met trabectedine of tweedelijns/volgendelijnsbehandeling voor gevorderde ziekte met monotherapie met PD-1/PD-L1-remmers. Anders zouden ze volgens de behandelend onderzoeker geen optie voor standaardzorg beschikbaar moeten hebben of geschikt worden geacht voor een fase I klinische studie. Eerdere blootstelling aan PD-1/PD-L1 is geen uitsluitingscriterium.
19. Voor het uitbreidingscohort van NSCLC-patiënten die eerder zijn behandeld met en progressie hebben gemaakt met immunotherapie, mogen patiënten geen standaardzorgoptie beschikbaar hebben of contra-indicaties hebben voor een dergelijke behandeling (inclusief degenen die een dergelijke behandeling afwijzen).
20. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Sterke remmers of inductoren van cytochroom P450 3A (uitwassen van eerder gebruik van dergelijke middelen vóór C1D1 moet langer zijn dan 21 dagen).
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.

3. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen of ander onderzoeksproduct) ≤ 28 dagen. Als een therapie echter een korte halfwaardetijd heeft, mogen patiënten deelnemen als ze ≤ 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een eerdere behandeling hebben ondergaan met goedkeuring van de PI en AstraZeneca/Janssen. Aanvaardbare uitwasperiodes zijn onder meer:

   1. 3-14 dagen voor eerdere TKI, afhankelijk van de halfwaardetijd
   2. 14-28 dagen voor eerdere behandeling met PD-1- of PD-L1-remmers, afhankelijk van de frequentie van toediening (d.w.z. wacht één volledige cyclus van eerdere remming van de PD-1-as voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen wordt begonnen)
4. Therapeutische bestraling binnen 6 weken van cyclus 1 dag 1. Uitzonderingen zijn palliatieve bestraling en/of stereotactische bestraling van non-target laesies.

5. Als u eerdere immunotherapie heeft gekregen, mag u geen van de volgende hebben ervaren:

   • Een toxiciteit die leidde tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie
   • Alle AE's tijdens eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of zijn verdwenen tot de uitgangswaarde voorafgaand aan screening voor dit onderzoek.
   • Mag geen ≥Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. OPMERKING: Patiënten met endocriene AE van ≤Graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn.
   • Mag het gebruik van andere immunosuppressie dan corticosteroïden niet nodig hebben gehad voor de behandeling van een AE en mag geen herhaling van een AE hebben gehad als het opnieuw wordt uitgedaagd.
6. Voorafgaande behandeling met trabectedine of trabectedine-analoog

7. Geschiedenis van een andere maligniteit behalve:

   • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen en met een laag potentieel risico op recidief
   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
   • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ
8. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) > 450 msec voor mannen of > 470 msec voor vrouwen berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van de formule van Fredericia (binnen ten minste 15 minuten, met een tussenpoos van ten minste 5 minuten)

9. Huidig ​​of eerder gebruik van systemische immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab + trabectedine, met uitzondering van systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   - Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

10. Elke onopgeloste toxiciteit (niet-immuungemedieerd) NCI CTCAE Graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia

    - Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door de behandeling met durvalumab + trabectedine, mogen echter alleen worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker.

11. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
12. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie (zowel vast orgaan als beenmerg)

13. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de PI
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
14. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op bijwerkingen aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
15. Cirrose van elke Child Pugh-klasse
16. Linkerventrikelejectiefractie minder dan 50%
17. Voorgeschiedenis van longfibrose, organiserende longontsteking, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van symptomatische interstitiële longziekte op computertomografie (CT) van de borst.
18. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
19. Heeft onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis die voldoen aan de RECIST-criteria, geïdentificeerd op basis van beeldvorming van de hersenen verkregen tijdens de screeningperiode of geïdentificeerd voorafgaand aan de ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF). Patiënten bij wie hersenmetastasen zijn behandeld mogen deelnemen mits zij radiografisch stabiel zijn (gedefinieerd als 2 hersenbeelden, die beide zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen. Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ten minste vier weken worden gemaakt en geen tekenen van intracraniale progressie vertonen). Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn verdwenen of stabiel zijn, hetzij zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn op een steroïde dosis van ≤ 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan en geen anticonvulsiva nodig hebben gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
20. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
21. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (HBsAg-positief), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen) . Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HbsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
22. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen en tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen.
23. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen (zoals gedefinieerd in sectie 7.1 van het protocol) vanaf de screening tot 180 dagen na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
24. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
25. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
26. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.