Bewertung der Kombination von Durvalumab (MEDI4736) und Trabectedin bei soliden Tumoren

Einschlusskriterien bei Screening und C1D1:

1. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
2. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, muss der Patient eine schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. HIPAA in den USA) einholen
3. ALTER ≥ 18
4. Alkalische Phosphatase (ALP)-Spiegel ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN)
5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ ULN
6. Bilirubin ≤ ULN, wenn das Gesamtbilirubin > ULN ist, messen Sie das direkte/indirekte Bilirubin, um das Gilbert-Syndrom festzustellen (wenn das direkte Bilirubin im normalen Bereich liegt, ist der Proband möglicherweise geeignet)
7. Albumin ≥ 2,5 g/dl
8. CPK ≤ 2,5 xULN
9. Körpergewicht > 30 kg
10. ECOG-Leistungsstatus 0-1

11. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen Patientinnen vor der Menopause. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) unterzogen.
    • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, eine strahlenbedingte Menopause mit der letzten Menstruation vor > einem Jahr hatten oder eine durch Chemotherapie verursachte letzte Menstruation hatten Die Menstruation liegt >1 Jahr zurück oder wurde chirurgisch sterilisiert (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
12. Auswertbare Krankheit für Dosiserhöhung, messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 für Dosiserweiterungen
13. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
14. Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L
15. Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L

16. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) ≥ 50 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL≥ 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

    Diese Berechnung wird von einem Mitglied des klinischen Studienteams durchgeführt

    Männer:

    Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) / 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

    Frauen:

    Kreatinin CL (ml/min) = [Gewicht (kg) x (140 – Alter)/72 x Serumkreatinin (mg/dl)] x 0,85

17. Jeder fortgeschrittene inoperable/Stadium IV solide Tumor mit Ausnahme der primären ZNS-Malignität ist zulässig.
18. Eingeschriebene Patienten können Kandidaten für eine Standardtherapie mit Trabectedin oder eine Zweitlinien-/Folgelinienbehandlung bei fortgeschrittener Erkrankung mit einer PD-1/PD-L1-Inhibitor-Monotherapie sein. Andernfalls dürfte ihnen keine Standardbehandlungsoption zur Verfügung stehen oder sie werden nach Meinung des behandelnden Prüfers für eine klinische Phase-I-Studie als geeignet erachtet. Eine vorherige PD-1/PD-L1-Exposition ist kein Ausschlusskriterium.
19. Für die Erweiterungskohorte von NSCLC-Patienten, die zuvor mit einer Immuntherapie behandelt wurden und deren Krankheitsverlauf fortgeschritten ist, dürfen die Patienten keine Standardbehandlungsoption zur Verfügung haben oder Kontraindikationen für eine solche Behandlung haben (einschließlich derjenigen, die eine solche Behandlung ablehnen).
20. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A (Auswaschen nach vorheriger Anwendung solcher Mittel vor C1D1 muss länger als 21 Tage dauern).
2. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.

3. Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper oder andere Prüfpräparate) ≤ 28 Tage. Wenn eine Therapie jedoch eine kurze Halbwertszeit hat, können Patienten teilnehmen, wenn sie ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine Vorbehandlung mit Genehmigung des PI und von AstraZeneca/Janssen erhalten haben. Zu den akzeptablen Auswaschzeiten gehören:

   1. 3–14 Tage für vorherige TKI, abhängig von der Halbwertszeit
   2. 14–28 Tage für eine vorherige PD-1- oder PD-L1-Inhibitor-Behandlung, abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung (d. h. warten Sie einen vollständigen Zyklus der vorherigen PD-1-Achsen-Hemmung, bevor Sie mit der Behandlung mit den Studienmedikamenten beginnen).
4. Therapeutische Bestrahlung innerhalb von 6 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1. Ausnahmen bilden palliative Bestrahlung und/oder stereotaktische Bestrahlung von Nichtzielläsionen.

5. Bei vorheriger Immuntherapie darf keines der folgenden Ereignisse aufgetreten sein:

   • Eine Toxizität, die zum dauerhaften Abbruch einer vorherigen Immuntherapie führte
   • Alle Nebenwirkungen während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
   • Es darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes UE ≥ Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okuläres UE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokriner AE von ≤ Grad 2 dürfen sich einschreiben, wenn sie eine geeignete Ersatztherapie stabil erhalten und asymptomatisch sind.
   • Für die Behandlung einer UE darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden erforderlich gewesen sein und bei einer erneuten Belastung darf es nicht zu einem erneuten Auftreten einer UE gekommen sein.
6. Vorherige Behandlung mit Trabectedin oder Trabectedin-Analogon

7. Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung, außer:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis der Studienmedikamente behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Krankheit, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ
8. Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) > 450 ms für Männer oder > 470 ms für Frauen, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Formel (innerhalb von mindestens 15 Minuten im Abstand von mindestens 5 Minuten)

9. Aktuelle oder frühere Einnahme systemischer immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab + Trabectedin, mit Ausnahme systemischer Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   - Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)

10. Jede ungelöste Toxizität (nicht immunvermittelt) NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie

    - Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab + Trabectedin vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt eingeschlossen werden.

11. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
12. Vorgeschichte allogener Organtransplantationen (sowohl feste Organe als auch Knochenmark)

13. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem PI
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
15. Zirrhose jeglicher Child-Pugh-Klasse
16. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion weniger als 50 %
17. Vorgeschichte von Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung in der Thorax-Computertomographie (CT).
18. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
19. Hat unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis, die die RECIST-Kriterien erfüllt, die entweder auf der während des Screening-Zeitraums erstellten Grundbildgebung des Gehirns oder vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) identifiziert wurden. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie eine radiologische Stabilität aufweisen (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen angefertigt werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen angefertigt werden und dürfen keine Anzeichen einer intrakraniellen Progression zeigen. Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, ohne den Einsatz von Steroiden abgeklungen oder stabil sein oder bei einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent stabil bleiben und mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung keine Antikonvulsiva erforderlich sind.
20. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
21. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (HBsAg-positiv), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper) . Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HbsAg). Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
22. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente. Hinweis: Eingeschriebene Patienten sollten während der Behandlung mit Studienmedikamenten und bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente keinen Lebendimpfstoff erhalten.
23. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Empfängnisverhütung (wie in Abschnitt 7.1 des Protokolls definiert) anzuwenden.
24. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
25. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuweisung zum Behandlungsarm.
26. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.