Evaluación de la combinación de durvalumab (MEDI4736) y trabectedina en tumores sólidos

Criterios de inclusión en la selección y C1D1:

1. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
2. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, HIPAA en los EE. UU.) obtenida del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
3. EDAD ≥ 18
4. Nivel de fosfatasa alcalina (ALP) ≤ límite superior normal (LSN)
5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ LSN
6. Bilirrubina ≤ ULN, si la bilirrubina total es > ULN, mida la bilirrubina directa/indirecta para evaluar el síndrome de Gilbert (si la bilirrubina directa está dentro del rango normal, el sujeto puede ser elegible)
7. Albúmina ≥ 2,5 g/dL
8. CPK ≤ 2,5 xULN
9. Peso corporal > 30 kg
10. Estado funcional ECOG 0-1

11. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
12. Enfermedad evaluable para aumento de dosis, enfermedad medible según RECIST 1.1 para expansiones de dosis
13. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
14. Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
15. Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

16. Aclaramiento de creatinina (CL) medido ≥ 50 ml/min o CL de creatinina calculado ≥ 50 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

    Este cálculo lo realizará un miembro del equipo del estudio clínico.

    Hombres:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) / 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Hembras:

    Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Edad)/72 x creatinina sérica (mg/dL)] x 0,85

17. Se permite cualquier tumor sólido avanzado irresecable/en estadio IV, con excepción de la malignidad primaria del SNC.
18. Los pacientes inscritos pueden ser candidatos para la terapia de atención estándar con trabectedina o el tratamiento de segunda línea/línea posterior para la enfermedad avanzada con monoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1. De lo contrario, no deberían tener una opción de atención estándar disponible o considerarse apropiados para un ensayo clínico de fase I en opinión del investigador tratante. La exposición previa a PD-1/PD-L1 no es un criterio de exclusión.
19. Para la cohorte de expansión de pacientes con NSCLC tratados previamente con inmunoterapia y que progresaron con ella, los pacientes no deben tener una opción de atención estándar disponible o tener contraindicaciones para dicho tratamiento (incluidos aquellos que rechazan dicho tratamiento).
20. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450 3A (el lavado por el uso previo de tales agentes antes de C1D1 debe exceder los 21 días).
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

3. Recepción de la última dosis de terapia anticancerígena (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otro producto en investigación) ≤ 28 días. Sin embargo, si una terapia tiene una vida media corta, los pacientes pueden participar si recibieron un tratamiento previo ≤ 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio con la aprobación del IP y AstraZeneca/Janssen. Los períodos de lavado aceptables incluyen:

   1. 3-14 días para TKI previo dependiendo de la vida media
   2. 14 a 28 días para el tratamiento previo con inhibidores de PD-1 o PD-L1 según la frecuencia de administración (es decir, espere un ciclo completo de inhibición previa del eje PD-1 antes de comenzar con los medicamentos del estudio)
4. Radiación terapéutica dentro de las 6 semanas del ciclo 1 día 1. Las excepciones son la radiación paliativa y/o la radiación estereotáctica a lesiones no diana.

5. Si recibió inmunoterapia previa, no debe haber experimentado uno de los siguientes:

   • Una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
   • Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
   • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endócrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
   • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sean corticosteroides para el manejo de un EA y no debe haber experimentado la recurrencia de un EA si se vuelve a desafiar.
6. Tratamiento previo con trabectedina o análogo de trabectedina

7. Antecedentes de otra neoplasia maligna a excepción de:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de los fármacos del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
8. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la fórmula de Fredericia (dentro de al menos 15 minutos, con al menos 5 minutos de diferencia)

9. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora sistémica dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab + trabectedina, con la excepción de corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   - Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

10. Cualquier toxicidad no resuelta (no inmunomediada) NCI CTCAE Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia

    - Sin embargo, los pacientes con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que se exacerben por el tratamiento con durvalumab + trabectedina pueden incluirse solo después de consultar con el investigador principal.

11. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
12. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos (tanto de órgano sólido como de médula ósea)

13. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo previa consulta con el IP
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
14. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
15. Cirrosis de cualquier clase de Child Pugh
16. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 50%
17. Antecedentes de fibrosis pulmonar, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial sintomática en la tomografía computarizada (TC) de tórax.
18. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
19. Tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas y/o meningitis carcinomatosa que cumple con los criterios RECIST identificados en las imágenes cerebrales de referencia obtenidas durante el período de selección o identificados antes de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF). Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales). Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de ≤10 mg/día de prednisona o su equivalente. y no requerir anticonvulsivos durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento.
20. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
21. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (HBsAg positivo), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos) . Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HbsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
22. Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben tratamiento con los medicamentos del estudio y hasta 90 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
23. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz (como se define en la sección 7.1 del protocolo) desde la selección hasta 180 días después de recibir la última dosis de los medicamentos del estudio.
24. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
25. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
26. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.