Posouzení kombinace durvalumabu (MEDI4736) a trabektedinu u solidních nádorů

Kritéria pro zařazení při screeningu a C1D1:

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
2. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. HIPAA v USA) získané od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
3. VĚK ≥ 18
4. Hladina alkalické fosfatázy (ALP) ≤ horní hranice normálu (ULN)
5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ ULN
6. Bilirubin ≤ ULN, pokud je celkový bilirubin > ULN, změřte přímý/nepřímý bilirubin, abyste vyhodnotili Gilbertův syndrom (pokud je přímý bilirubin v normálním rozmezí, subjekt může být způsobilý)
7. Albumin ≥ 2,5 g/dl
8. CPK ≤ 2,5 x ULN
9. Tělesná hmotnost > 30 kg
10. Stav výkonu ECOG 0-1

11. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
12. Hodnotitelné onemocnění pro eskalaci dávky, měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 pro rozšíření dávky
13. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
14. Počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l
15. Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l

16. Naměřená clearance kreatininu (CL) ≥ 50 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

    Tento výpočet provede člen týmu klinické studie

    Muži:

    Kreatinin CL (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) / 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

    Ženy:

    CL kreatininu (ml/min) = [hmotnost (kg) x (140 – věk)/72 x sérový kreatinin (mg/dl)] x 0,85

17. Je povolen jakýkoli pokročilý neresekovatelný solidní nádor/stadium IV s výjimkou primární malignity CNS.
18. Zařazení pacienti mohou být kandidáty na standardní léčbu trabektedinem nebo léčbu druhé linie/následnou léčbu pokročilého onemocnění monoterapií inhibitorem PD-1/PD-L1. V opačném případě by neměli mít k dispozici žádnou možnost standardní péče nebo by se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího neměli považovat za vhodné pro klinickou studii fáze I. Předchozí expozice PD-1/PD-L1 není kritériem vyloučení.
19. Pro rozšiřující se kohortu pacientů s NSCLC, kteří byli dříve léčeni imunoterapií a kteří na ní progredovali, nesmí mít pacienti k dispozici žádnou možnost standardní péče nebo mít kontraindikace takové léčby (včetně těch, kteří takovou léčbu odmítají).
20. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A (vymytí z předchozího použití takových látek před C1D1 musí přesáhnout 21 dní).
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.

3. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky nebo jiný hodnocený přípravek) ≤ 28 dní. Pokud má však terapie krátký poločas, mohou se jí účastnit pacienti, pokud byli předtím léčeni ≤ 28 dní před zahájením studijní léčby se souhlasem PI a AstraZeneca/Janssen. Mezi přijatelné vymývací období patří:

   1. 3-14 dní pro předchozí TKI v závislosti na poločasu
   2. 14–28 dní pro předchozí léčbu inhibitory PD-1 nebo PD-L1 v závislosti na frekvenci podávání (tj. počkejte jeden celý cyklus předchozí inhibice osy PD-1, než začnete studované léky)
4. Terapeutické záření do 6 týdnů cyklu 1 den 1. Výjimkou je paliativní záření a/nebo stereotaktické záření na necílové léze.

5. V případě předchozí imunoterapie se nesmí vyskytnout jedno z následujících:

   • Toxicita, která vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie
   • Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
   • Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.
   • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy pro zvládnutí AE a nesmí zaznamenat recidivu AE, pokud byla znovu vyvolána.
6. Předchozí léčba trabektedinem nebo analogem trabektedinu

7. Anamnéza jiné malignity kromě:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaných léků a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
8. Průměrný interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Formule (během alespoň 15 minut, s odstupem alespoň 5 minut)

9. Současné nebo předchozí užívání systémové imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu + trabektedinu, s výjimkou systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu, nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   - Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)

10. Jakákoli nevyřešená toxicita (neimunitně zprostředkovaná) NCI CTCAE stupeň ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie

    - Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem + trabektedinem exacerbovali, však mohou být zařazeni pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím.

11. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaných léků. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
12. Anamnéza alogenní transplantace orgánů (jak pevných orgánů, tak kostní dřeně)

13. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s PI
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
14. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
15. Cirhóza jakékoli třídy Child Pugh
16. Ejekční frakce levé komory menší než 50 %
17. Plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie, poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo známky symptomatického intersticiálního plicního onemocnění na hrudní počítačové tomografii (CT).
18. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
19. Má neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu, která splňuje kritéria RECIST identifikovaná buď na základním zobrazení mozku získaném během období screeningu, nebo identifikovaná před podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF). Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, z nichž oba jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací skeny by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo musí být stabilní při dávce steroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu a nevyžadující antikonvulziva alespoň 14 dní před zahájením léčby.
20. Historie aktivní primární imunodeficience
21. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (HBsAg pozitivní), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky) . Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HbsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
22. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studovaných léků. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby studovanými léky a až 90 dní po poslední dávce studovaných léků.
23. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci (jak je definováno v části 7.1 protokolu) od screeningu do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léčiva.
24. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
25. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
26. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.