直接作用型抗ウイルス薬による慢性C型肝炎患者の治療後の肝細胞癌の再発率：ランダム化比較第3相試験 (CAUTIOUS)

肝細胞がん (HCC) は、肝臓の最も一般的な原発がんであり、原発性肝臓がんの 90% 以上を占め、世界中のがん関連死の主要な原因の 1 つであるため、世界的な主要な健康問題です。

2017 年には、米国で 40,710 人が肝臓がんおよび肝内管がんと診断されると推定されています。男性 29,200 人、女性 11,510 人、約 28,920 人が死亡。 HCCの発生率は、女性よりも男性の方が3倍高い。

エジプトでは、2015 年の 29,975 人から、2020 年には 35,320 人、2025 年には 41,513 人、2050 年には 85,471 人の肝臓がんの推定数が増加しています。 肝臓がんは、エジプトのすべてのがんの約 24% を占めるため、エジプトで最も頻度の高いがんです。

肝硬変は HCC の重要な危険因子であり、慢性ウイルス性肝炎、アルコール、ヘモクロマトーシスや α-1-アンチトリプシン欠乏症などの遺伝性代謝疾患、および非アルコール性脂肪肝疾患によって引き起こされる可能性があります。 肝硬変のすべての原因は、発がんによって複雑になる可能性がありますが、肝炎感染患者ではリスクが高くなります。 全体として、肝硬変患者の 3 分の 1 が生涯に HCC を発症します。

世界中で、HCC の全症例の約 54% が B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染に関連しており、31% が C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染に関連しており、他の原因に関連しているのはわずか 15% です。

エジプトにおける HCV 感染の有病率は世界で最も高いため、その長期的な影響は、エジプトに固有の主要な医療上の問題となっています。 エジプトで最も一般的な HCV RNA 遺伝子型は遺伝子型 4 で、エジプトのすべての HCV 症例の 85% 以上を占めています。

直接作用型抗ウイルス剤 (DAA) は HCV 粒子に特異的であり、RNA 複製プロセスに関与するさまざまな酵素の一部を攻撃することによってウイルス RNA 複製を阻害し、それによってウイルス複製を阻害し、ウイルス根絶を引き起こすことを目的としています (Muir, 2014)。

HCV 治療の主な目標は、感染を治すこと、つまり、治療完了後 12 週間または 24 週間で HCV RNA が検出されないこととして定義される持続的なウイルス学的反応 (SVR) を達成することです。 SVR がまだ不十分な肝硬変患者の遺伝子型 3 ウイルスを除いて、患者の 95% 以上が DAA を使用して SVR を持っています。

DAA の時代の前の最後の数十年間に、SVR が全死因死亡率、肝臓死亡率、および HCC リスクの減少と関連していることが報告されました。これは、この問題を研究したいくつかのメタ分析によるものでした。そして、SVR が長期的には HCC の発生率の低下と関連していることを示唆しました。

ただし、これらの研究のほとんどは観察的で後ろ向きであり、インターフェロン (IFN) ベースの治療で達成された SVR に基づいていました。 新しい IFN を含まないレジメンで達成された高い SVR 率が、HCC の切除またはアブレーション後の再発リスクを低下させるかどうかは、現在議論されています。

C型肝炎に対するDAAの成功は、肝臓学における大きなブレークスルーです。 これまでのところ、この特定の集団はピボタル試験に含まれていないため、すでにHCCを発症した患者におけるDAAベースの抗ウイルス療法の利点に関するデータはほとんどありません.

予想外の結果が 2016 年に発表され、SVR を達成する DAA によって治療された HCV 患者における HCC の治癒的治療後の攻撃性と HCC 再発率の増加が示されました。イタリアで行われた 59 人の患者のうち、再発率はそれぞれ 28% と 29% でした。

これらの研究は、患者数が少なく、レトロスペクティブな性格であり、対照群がないことから批判されましたが、これらの観察結果は注意が必要であり、より大きな評価が必要です。

一方、フランスで行われた France REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) 研究のレトロスペクティブ分析では、肝移植を含む根治的 HCC 治療を受けた患者において、DAA 治療後の HCC 再発リスクの増加は観察されませんでした。

さらに、DAA を投与された HCC を有する HCV 感染患者の前向き観察研究の予備的結果では、DAA 使用後 12 か月の追跡期間の中央値にわたって治癒的治療後に HCC の再発はなかったことがわかりました。

興味深いことに、SVRのない患者と比較して、DAAによって達成されたSVRのある非代償性肝硬変患者のHCC発生率の減少が報告されました。

DAA 治療後の腫瘍再発率が高いことを説明するメカニズムは、微小環境とウイルス誘発性炎症が慢性肝障害と腫瘍発生において重要な役割を果たしていることです。 ただし、免疫系には抗腫瘍効果もあります。 したがって、免疫系の腫瘍促進機能と抗腫瘍機能との間には、複雑で脆弱な平衡が存在します。

いくつかの研究は、DAA 治療がナチュラル キラー機能とインターフェロン応答遺伝子の発現を変更できることを示唆しています。 したがって、この仮説は、腫瘍の再発を促進する DAA によって誘導される HCV ウイルス負荷の急激な減少後の抗腫瘍応答の調節不全です。 しかし、この現象は、このサイトカインの抗ウイルス効果がその免疫調節および抗増殖特性と相まってゆっくりと発達するため、IFNを受けた患者では起こりそうにありませんでした.

ただし、このメカニズムは純粋に理論的なものであり、この仮説を支持する強力な前臨床研究はありませんが、以前の HCC 患者における DAA 治療後の HCC 再発率が高いことは、これらの患者の綿密な追跡調査とこれらの再評価が引き続き必須であることを示唆しています前向き研究での観察。