Taxa de recorrência de carcinoma hepatocelular após tratamento de pacientes com hepatite C crônica com antivirais de ação direta: estudo randomizado controlado de fase 3 (CAUTIOUS)

O carcinoma hepatocelular (CHC) é o câncer primário mais comum do fígado, representa mais de 90% dos cânceres hepáticos primários e é uma das principais causas de morte relacionada ao câncer em todo o mundo, portanto, é um grande problema de saúde global.

Em 2017, estima-se que 40.710 pessoas nos Estados Unidos serão diagnosticadas com câncer de fígado e câncer de ducto intra-hepático; 29.200 homens e 11.510 mulheres e aproximadamente 28.920 mortes. As taxas de incidência de CHC são 3 vezes maiores em homens do que em mulheres.

No Egito, o número estimado de câncer de fígado está aumentando, pois era de 29.975 em 2015 e será de 35.320 em 2020, 41.513 em 2025 e 85.471 em 2050. O câncer de fígado é o câncer mais frequente no Egito, pois representa cerca de 24% de todos os cânceres no Egito.

A cirrose é um importante fator de risco para CHC e pode ser causada por hepatite viral crônica, álcool, doenças metabólicas hereditárias, como hemocromatose ou deficiência de alfa-1-antitripsina, e doença hepática gordurosa não alcoólica. Todas as causas de cirrose podem ser complicadas pela carcinogênese, mas o risco é maior em pacientes com infecção por hepatite. No geral, um terço dos pacientes cirróticos desenvolverá CHC durante a vida.

Em todo o mundo, aproximadamente 54% de todos os casos de CHC estão associados à infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), enquanto 31% são devidos à infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), enquanto apenas 15% estão associados a outras causas.

A prevalência da infecção por HCV no Egito é a mais alta do mundo, portanto, suas consequências a longo prazo são um grande problema de saúde endêmica no Egito. O genótipo de RNA do HCV mais comum no Egito é o genótipo 4, representando mais de 85% de todos os casos de HCV no Egito.

Os antivirais de ação direta (DAAs) são específicos para a partícula do HCV e visam inibir a replicação do RNA viral, atacando algumas das várias enzimas envolvidas no processo de replicação do RNA, inibindo a replicação viral e causando a erradicação viral (Muir, 2014).

O principal objetivo da terapia do HCV é curar a infecção, ou seja, atingir uma resposta virológica sustentada (RVS), definida como RNA do HCV indetectável 12 semanas ou 24 semanas após o término do tratamento. Mais de 95% dos pacientes têm RVS usando DAAs, exceto para o vírus do genótipo 3 em pacientes cirróticos, nos quais a RVS ainda é insuficiente.

Nas últimas décadas antes da era dos DAAs, foi relatado que a RVS está associada a uma redução na mortalidade por todas as causas, mortalidade hepática e redução no risco de CHC, isso foi feito por várias meta-análises que estudaram essa questão e sugeriram que a RVS está associada a uma redução na incidência de CHC a longo prazo.

No entanto, a maioria desses estudos é observacional e retrospectiva e foi baseada em RVS obtida com terapia baseada em interferon (IFN). Se as altas taxas de RVS alcançadas com novos regimes isentos de IFN reduzem o risco de recorrência após a ressecção ou ablação do CHC é atualmente debatido.

O sucesso dos DAAs contra a hepatite C é um grande avanço na Hepatologia. Até agora, existem poucos dados sobre os benefícios da terapia antiviral baseada em DAA em pacientes que já desenvolveram CHC, uma vez que essa população específica não foi incluída nos ensaios principais.

Resultados inesperados publicados em 2016 mostraram aumento da agressividade e taxas de recorrência de CHC após tratamento curativo de CHC em pacientes com HCV tratados por DAAs atingindo SVR, um é um estudo multicêntrico realizado na Espanha, de 58 pacientes e o outro é um estudo de centro único, foi feito na Itália, de 59 pacientes, as recorrências foram de 28% e 29%, respectivamente.

Esses estudos foram criticados devido ao pequeno número de pacientes, seu caráter retrospectivo e falta de braços de controle, mas sua observação deve ser tomada como uma nota de cautela e precisa de uma avaliação mais ampla.

Por outro lado, a análise retrospectiva do estudo France REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS), na França, não observou risco aumentado de recorrência de CHC após tratamento com DAAs, em pacientes submetidos a tratamento curativo para CHC, incluindo transplante hepático.

Além disso, foi encontrado nos resultados preliminares de um estudo observacional prospectivo de pacientes infectados pelo HCV com CHC recebendo DAAs que não houve recorrência de CHC após tratamento curativo durante um período médio de acompanhamento de 12 meses após o uso de DAA.

Curiosamente, foi relatado que uma diminuição da incidência de CHC em pacientes cirróticos descompensados ​​com RVS alcançada por DAAs em comparação com pacientes sem RVS.

O mecanismo que explica a alta taxa de recorrência do tumor após o tratamento com DAAs é que o microambiente e a inflamação induzida por vírus desempenham um papel essencial na lesão hepática crônica e na iniciação do tumor. No entanto, o sistema imunológico também tem um efeito antitumoral. Assim, há um equilíbrio complexo e frágil entre uma função pró-tumoral e anti-tumoral do sistema imunológico.

Alguns estudos sugeriram que o tratamento com DAA poderia modificar a função do natural killer e a expressão do gene de resposta do interferon. Portanto, a hipótese é uma desregulação da resposta antitumoral após a queda repentina da carga viral do HCV induzida pelos DAAs que promovem a recorrência do tumor. No entanto, é improvável que esse fenômeno ocorra em pacientes que receberam IFN devido ao efeito antiviral de desenvolvimento lento dessa citocina, juntamente com suas propriedades imunomoduladoras e antiproliferativas.

No entanto, esse mecanismo é puramente teórico e não há estudos pré-clínicos fortes que apoiem essa hipótese, mas a alta taxa de recorrência de CHC após tratamentos com DAA em pacientes com CHC anterior sugere que um acompanhamento rigoroso desses pacientes permanece obrigatório, bem como uma reavaliação desses observações em um estudo prospectivo.