Hepatosellulaarisen karsinooman uusiutumistiheys kroonisen hepatiitti C -potilaiden hoidon jälkeen suoravaikutteisilla viruslääkkeillä: satunnaistettu, kontrolloitu vaiheen 3 tutkimus (CAUTIOUS)

Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on yleisin primaarinen maksasyöpä, se edustaa yli 90 % primaarisista maksasyövistä ja on yksi johtavista syöpään liittyvien kuolemien syistä maailmanlaajuisesti, joten se on suuri maailmanlaajuinen terveysongelma.

Vuonna 2017 on arvioitu, että 40 710 ihmistä Yhdysvalloissa diagnosoidaan maksasyövän ja maksansisäisen kanavasyövän; 29 200 miestä ja 11 510 naista ja noin 28 920 kuolemaa. HCC:n ilmaantuvuus on 3 kertaa suurempi miehillä kuin naisilla.

Egyptissä maksasyövän arvioitu määrä kasvaa, sillä se oli 29 975 vuonna 2015 ja on 35 320 vuonna 2020, 41 513 vuonna 2025 ja 85 471 vuonna 2050. Maksasyöpä on Egyptin yleisin syöpä, sillä se edustaa noin 24 prosenttia kaikista Egyptin syövistä.

Kirroosi on tärkeä riskitekijä HCC:lle, ja sen voivat aiheuttaa krooninen virushepatiitti, alkoholi, perinnölliset aineenvaihduntataudit, kuten hemokromatoosin tai alfa-1-antitrypsiinin puutos, ja alkoholittomasta rasvamaksasairauksista. Karsinogeneesi voi monimutkaistaa kaikkia kirroosin syitä, mutta riski on suurempi potilailla, joilla on hepatiittiinfektio. Kaiken kaikkiaan kolmasosalle kirroosipotilaista kehittyy HCC elämänsä aikana.

Maailmanlaajuisesti noin 54 % kaikista HCC-tapauksista liittyy hepatiitti B -viruksen (HBV) infektioon, kun taas 31 % johtuu hepatiitti c -viruksen (HCV) infektiosta, kun taas vain 15 % liittyy muihin syihin.

HCV-infektion esiintyvyys Egyptissä on maailman korkein, joten sen pitkän aikavälin seuraukset ovat suuri endeeminen lääketieteellinen terveysongelma Egyptissä. Egyptissä yleisin HCV-RNA-genotyyppi on genotyyppi 4, joka edustaa yli 85 % kaikista Egyptin HCV-tapauksista.

Suoravaikutteiset antiviraalit (DAA:t) ovat spesifisiä HCV-partikkelille ja pyrkivät estämään viruksen RNA:n replikaatiota hyökkäämällä joihinkin RNA:n replikaatioprosessiin osallistuviin entsyymeihin, mikä estää viruksen replikaatiota ja aiheuttaa viruksen hävittämisen (Muir, 2014).

HCV-hoidon ensisijainen tavoite on parantaa infektio, ts. saavuttaa jatkuva virologinen vaste (SVR), joka määritellään havaitsemattomaksi HCV-RNA:ksi 12 viikkoa tai 24 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Yli 95 %:lla potilaista on SVR käyttämällä DAA:ita paitsi genotyypin 3 virusta kirroosipotilailla, joilla SVR on edelleen riittämätön.

Viime vuosikymmeninä ennen DAA:iden aikakautta SVR:n on raportoitu liittyvän kaikista syistä kuolleisuuden, maksakuolleisuuden ja HCC-riskin vähenemiseen. Tämä tapahtui useissa tätä asiaa tutkivissa meta-analyyseissä. ja ehdotti, että SVR liittyy HCC:n ilmaantuvuuden vähenemiseen pitkällä aikavälillä.

Suurin osa näistä tutkimuksista on kuitenkin havainnoitavia ja retrospektiivisiä, ja ne perustuivat interferoniin (IFN) perustuvalla hoidolla saavutettuun SVR:ään. Tällä hetkellä keskustellaan siitä, vähentävätkö uusilla IFN-vapailla hoito-ohjelmilla saavutetut korkeat SVR-asteet uusiutumisen riskiä HCC:n resektion tai ablaation jälkeen.

DAA:iden menestys hepatiitti C:tä vastaan ​​on suuri läpimurto hepatologiassa. Toistaiseksi on hyvin vähän tietoa DAA-pohjaisen antiviraalisen hoidon hyödyistä potilailla, joille on jo kehittynyt HCC, koska tätä erityisryhmää ei ole otettu mukaan keskeisiin tutkimuksiin.

Vuonna 2016 julkaistut odottamattomat tulokset osoittivat lisääntynyttä aggressiivisuutta ja HCC:n uusiutumisen määrää HCC:n parantavan hoidon jälkeen DAA:lla hoidetuilla HCV-potilailla, jotka saavuttivat SVR:n. Toinen on Espanjassa tehty monikeskustutkimus, johon osallistui 58 potilasta ja toinen yhden keskuksen tutkimus. Italiassa 59 potilaasta uusiutumista oli 28 % ja 29 %.

Näitä tutkimuksia kritisoitiin potilasmäärän pienen määrän, retrospektiivisen luonteen ja kontrolliryhmien puutteen vuoksi, mutta niiden havainnointi on kuitenkin otettava varoituksena ja vaatia laajempaa arviointia.

Toisaalta Ranskan REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) -tutkimuksen retrospektiivinen analyysi Ranskassa ei havainnut lisääntynyttä HCC:n uusiutumisen riskiä DAA-hoidon jälkeen potilailla, joille tehtiin parantava HCC-hoito, mukaan lukien maksansiirto.

Lisäksi HCV-infektoituneiden potilaiden, joilla oli DAA:ta, prospektiivisen havainnointitutkimuksen alustavissa tuloksissa havaittiin, että HCC:n uusiutumista ei esiintynyt parantavan hoidon jälkeen 12 kuukauden mediaaniseurantajakson aikana DAA:n käytön jälkeen.

Mielenkiintoista on, että DAA:illa saavutettu vähentynyt HCC:n esiintyvyys dekompensoituneilla kirroosipotilailla, joilla oli SVR, verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut SVR:ää.

Mekanismi, joka selittää suuren kasvaimen uusiutumisen DAA-hoidon jälkeen, on se, että mikroympäristöllä ja viruksen aiheuttamalla tulehduksella on olennainen rooli kroonisessa maksavauriossa ja kasvaimen alkamisessa. Immuunijärjestelmällä on kuitenkin myös kasvaimia estävä vaikutus. Siten on olemassa monimutkainen ja hauras tasapaino tuumorin ja immuunijärjestelmän kasvainten vastaisen toiminnan välillä.

Jotkut tutkimukset ovat ehdottaneet, että DAA-hoito voisi muuttaa luonnollista tappajatoimintoa ja interferonivastegeenin ilmentymistä. Siksi hypoteesi on kasvaimen vastaisen vasteen säätelyhäiriö DAA:iden indusoiman HCV-viruskuorman äkillisen laskun jälkeen, mikä edistää kasvaimen uusiutumista. Tätä ilmiötä ei kuitenkaan todennäköisesti ilmennyt potilailla, jotka saivat IFN:ää, koska tämän sytokiinin hitaasti kehittyvä antiviraalinen vaikutus yhdistettynä sen immuunimoduloiviin ja antiproliferatiivisiin ominaisuuksiin.

Tämä mekanismi on kuitenkin puhtaasti teoreettinen, eivätkä vahvat prekliiniset tutkimukset tue tätä hypoteesia, mutta korkea HCC:n uusiutumisaste DAA-hoidon jälkeen potilailla, joilla on aikaisempi HCC havaintoja tulevassa tutkimuksessa.