Rezidivrate des hepatozellulären Karzinoms nach Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C mit direkt wirkenden antiviralen Mitteln: Randomisierte kontrollierte Phase-3-Studie (CAUTIOUS)

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der häufigste primäre Leberkrebs, macht mehr als 90 % der primären Leberkrebserkrankungen aus und ist weltweit eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen, daher ist es ein großes globales Gesundheitsproblem.

Im Jahr 2017 werden schätzungsweise 40.710 Menschen in den Vereinigten Staaten mit Leberkrebs und intrahepatischem Gangkrebs diagnostiziert; 29.200 Männer und 11.510 Frauen und ungefähr 28.920 Todesfälle. Die Inzidenzraten von HCC sind bei Männern dreimal höher als bei Frauen.

In Ägypten steigt die geschätzte Zahl von Leberkrebs von 29.975 im Jahr 2015 auf 35.320 im Jahr 2020, 41.513 im Jahr 2025 und 85.471 im Jahr 2050. Leberkrebs ist die häufigste Krebsart in Ägypten, da er etwa 24 % aller Krebserkrankungen in Ägypten ausmacht.

Zirrhose ist ein wichtiger Risikofaktor für HCC und kann durch chronische Virushepatitis, Alkohol, erbliche Stoffwechselerkrankungen wie Hämochromatose oder Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und nicht-alkoholische Fettleber verursacht werden. Alle Ursachen einer Zirrhose können durch Karzinogenese kompliziert werden, aber das Risiko ist bei Patienten mit einer Hepatitis-Infektion höher. Insgesamt entwickelt ein Drittel der Zirrhosepatienten im Laufe ihres Lebens ein HCC.

Weltweit sind etwa 54 % aller Fälle von HCC mit einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) verbunden, während 31 % auf eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) zurückzuführen sind, während nur 15 % mit anderen Ursachen in Verbindung gebracht werden.

Die Prävalenz der HCV-Infektion in Ägypten ist die höchste der Welt, daher sind ihre langfristigen Folgen ein großes endemisches medizinisches Gesundheitsproblem in Ägypten. Der häufigste HCV-RNA-Genotyp in Ägypten ist Genotyp 4, der mehr als 85 % aller HCV-Fälle in Ägypten ausmacht.

Die direkt wirkenden Virostatika (DAAs) sind spezifisch für das HCV-Partikel und zielen darauf ab, die virale RNA-Replikation zu hemmen, indem sie einige der verschiedenen Enzyme angreifen, die am RNA-Replikationsprozess beteiligt sind, wodurch die virale Replikation gehemmt und eine virale Eradikation verursacht wird (Muir, 2014).

Das primäre Ziel der HCV-Therapie ist die Heilung der Infektion, d. h. das Erreichen einer anhaltenden virologischen Reaktion (SVR), die als nicht nachweisbare HCV-RNA 12 Wochen oder 24 Wochen nach Abschluss der Behandlung definiert ist. Mehr als 95 % der Patienten haben eine SVR unter Verwendung von DAAs, mit Ausnahme des Genotyp-3-Virus bei Patienten mit Zirrhose, bei denen die SVR immer noch unzureichend ist.

In den letzten Jahrzehnten vor der Ära der DAAs wurde berichtet, dass SVR mit einer Verringerung der Gesamtmortalität, der Lebersterblichkeit und einer Verringerung des HCC-Risikos verbunden ist, dies wurde von mehreren Metaanalysen, die dieses Thema untersucht haben, berichtet und legten nahe, dass SVR langfristig mit einer Verringerung der Inzidenz von HCC verbunden ist.

Die meisten dieser Studien sind jedoch beobachtende und retrospektive Studien und basierten auf SVR, die mit einer auf Interferon (IFN) basierenden Therapie erreicht wurden. Ob die hohen SVR-Raten, die mit neuen IFN-freien Regimen erreicht werden, das Rezidivrisiko nach Resektion oder Ablation von HCC verringern, wird derzeit diskutiert.

Der Erfolg von DAAs gegen Hepatitis C ist ein wichtiger Durchbruch in der Hepatologie. Bisher gibt es nur sehr wenige Daten zum Nutzen einer DAA-basierten antiviralen Therapie bei Patienten, die bereits ein HCC entwickelt haben, da diese spezifische Population nicht in die zulassungsrelevanten Studien eingeschlossen wurde.

Unerwartete Ergebnisse wurden 2016 veröffentlicht und zeigten eine erhöhte Aggressivität und HCC-Rezidivraten nach kurativer Behandlung von HCC bei HCV-Patienten, die mit DAAs behandelt wurden und SVR erreichten, wobei es sich bei einer um eine in Spanien durchgeführte multizentrische Studie mit 58 Patienten und bei der anderen um eine Single-Center-Studie handelte In Italien durchgeführt, traten bei 59 Patienten Rezidive bei 28 % bzw. 29 % auf.

Diese Studien wurden wegen der geringen Patientenzahl, ihres retrospektiven Charakters und des Fehlens von Kontrollarmen kritisiert, dennoch ist ihre Beobachtung als Vorsichtsmaßnahme zu betrachten und bedarf einer umfassenderen Bewertung.

Andererseits wurde in der retrospektiven Analyse der Studie France REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) in Frankreich kein erhöhtes Risiko für ein HCC-Rezidiv nach DAAs-Behandlung bei Patienten beobachtet, die sich einer kurativen HCC-Behandlung einschließlich Lebertransplantation unterzogen.

Darüber hinaus wurde in den vorläufigen Ergebnissen einer prospektiven Beobachtungsstudie an HCV-infizierten Patienten mit HCC, denen DAAs verabreicht wurden, festgestellt, dass nach einer kurativen Behandlung über einen mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 12 Monaten nach DAA-Anwendung kein HCC-Rezidiv auftrat.

Interessanterweise wurde berichtet, dass eine verringerte HCC-Inzidenz bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und SVR durch DAAs im Vergleich zu Patienten ohne SVR erreicht wurde.

Der Mechanismus, der die hohe Tumorrezidivrate nach DAAs-Behandlung erklärt, besteht darin, dass Mikroumgebung und viral induzierte Entzündung eine wesentliche Rolle bei chronischer Leberschädigung und Tumorentstehung spielen. Das Immunsystem hat aber auch eine Anti-Tumor-Wirkung. Somit besteht ein komplexes und fragiles Gleichgewicht zwischen einer Pro-Tumor- und einer Anti-Tumor-Funktion des Immunsystems.

Einige Studien deuten darauf hin, dass die DAA-Behandlung die natürliche Killerfunktion und die Expression des Interferon-Response-Gens verändern könnte. Daher ist die Hypothese eine Dysregulation der Anti-Tumor-Antwort nach der plötzlichen Verringerung der HCV-Viruslast, die durch DAAs induziert wird, was das Wiederauftreten des Tumors fördert. Aufgrund der sich langsam entwickelnden antiviralen Wirkung dieses Zytokins in Verbindung mit seinen immunmodulatorischen und antiproliferativen Eigenschaften war es jedoch unwahrscheinlich, dass dieses Phänomen bei Patienten auftritt, die IFN erhielten.

Dieser Mechanismus ist jedoch rein theoretisch, und keine aussagekräftigen präklinischen Studien stützen diese Hypothese, aber die hohe HCC-Rezidivrate nach DAA-Behandlungen bei Patienten mit vorherigem HCC legt nahe, dass eine engmaschige Nachsorge dieser Patienten sowie eine Neubewertung dieser Patienten weiterhin obligatorisch sind Beobachtungen in einer prospektiven Studie.