직접 작용하는 항바이러스제로 만성 C형 간염 환자를 치료한 후 간세포 암종의 재발률: 무작위 통제 3상 시험 (CAUTIOUS)

간세포 암종(HCC)은 간에서 가장 흔한 원발성 암이고 원발성 간암의 90% 이상을 차지하며 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나이므로 전 세계적으로 주요 건강 문제입니다.

2017년에는 미국에서 40,710명이 간암 및 간내관암 진단을 받을 것으로 추정됩니다. 29,200명의 남성과 11,510명의 여성 그리고 약 28,920명이 사망했습니다. HCC의 발생률은 여성보다 남성에서 3배 더 높습니다.

이집트의 간암 추정 건수는 2015년 29,975건으로 증가 추세에 있으며 2020년에는 35,320건, 2025년에는 41,513건, 2050년에는 85,471건이 될 전망이다. 간암은 이집트에서 가장 흔한 암으로 이집트 전체 암의 약 24%를 차지합니다.

간경변증은 간세포암종의 중요한 위험인자로 만성 바이러스성 간염, 알코올, 혈색소침착증이나 알파-1-항트립신 결핍증과 같은 유전성 대사질환, 비알코올성 지방간질환 등이 원인이 될 수 있다. 간경화의 모든 원인은 발암에 의해 복잡해질 수 있지만 간염 감염 환자에서 위험이 더 높습니다. 전반적으로, 간경변증 환자의 1/3은 평생 동안 HCC를 개발할 것입니다.

전 세계적으로 간세포암종의 약 54%는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염과 관련이 있고 31%는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염으로 인한 것이며 15%만이 다른 원인과 관련이 있습니다.

이집트의 HCV 감염 유병률은 세계에서 가장 높기 때문에 장기적인 결과는 이집트의 주요 풍토병 건강 문제입니다. 이집트에서 가장 흔한 HCV RNA 유전자형은 유전자형 4로 이집트의 모든 HCV 사례의 85% 이상을 나타냅니다.

직접 작용 항바이러스제(DAA)는 HCV 입자에 특이적이며 RNA 복제 과정에 관여하는 다양한 효소 중 일부를 공격하여 바이러스 복제를 억제하고 바이러스 박멸을 유발하여 바이러스 RNA 복제를 억제하는 것을 목표로 합니다(Muir, 2014).

HCV 요법의 1차 목표는 감염을 치료하는 것, 즉 치료 완료 후 12주 또는 24주 후에 검출할 수 없는 HCV RNA로 정의되는 지속적인 바이러스 반응(SVR)을 달성하는 것입니다. SVR이 아직 부족한 간경변증 환자에서 유전자형 3형 바이러스를 제외하고는 95% 이상의 환자가 DAA를 이용한 SVR을 보였다.

DAA 시대 이전 지난 수십 년 동안 SVR이 모든 원인 사망률, 간 사망률 감소 및 HCC 위험 감소와 관련이 있다고 보고되었으며, 이는 이 문제를 연구한 여러 메타 분석에 의해 이루어졌습니다. 그리고 SVR이 장기적으로 HCC 발병률 감소와 관련이 있다고 제안했습니다.

그러나 이러한 연구의 대부분은 관찰 및 후향적이며 인터페론(IFN) 기반 요법으로 달성된 SVR을 기반으로 합니다. 새로운 IFN-free 요법으로 달성한 높은 SVR률이 HCC의 절제 또는 절제 후 재발 위험을 감소시키는지는 현재 논의 중입니다.

C형 간염에 대한 DAA의 성공은 간학의 주요 돌파구입니다. 지금까지 이미 HCC가 발병한 환자에 대한 DAA 기반 항바이러스 요법의 이점에 대한 데이터는 거의 없습니다. 이 특정 인구는 중추적 임상시험에 포함되지 않았기 때문입니다.

2016년에 SVR을 달성한 DAA로 치료한 HCV 환자에서 간세포암종의 근치적 치료 후 공격성과 간세포암종 재발률이 증가한다는 예상치 못한 결과가 발표되었습니다. 이탈리아에서 실시한 59명의 환자 중 재발률은 각각 28%와 29%였습니다.

이 연구들은 적은 수의 환자, 후향적 특성 및 통제 수단의 부족으로 인해 비판을 받았지만, 관찰은 주의 사항으로 간주되어야 하며 더 큰 평가가 필요합니다.

한편, 프랑스 REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites(ANRS) 연구의 후향적 분석에서는 간이식을 포함한 근치적 간세포암종 치료를 받은 환자에서 DAAs 치료 후 간세포암종 재발 위험이 증가하지 않았다.

또한, DAA를 투여한 간세포암종의 C형간염 환자에 대한 전향적 관찰연구의 예비 결과에서 DAA 투여 후 중앙값 12개월의 추적관찰 기간 동안 근치적 치료 후 간세포암종의 재발이 없는 것으로 나타났다.

흥미롭게도, SVR이 없는 환자에 비해 DAA에 의해 달성된 SVR이 있는 비대상성 간경변증 환자에서 HCC 발병률이 감소한 것으로 보고되었습니다.

DAA 치료 후 높은 종양 재발률을 설명하는 메커니즘은 미세 환경 및 바이러스 유발 염증이 만성 간 손상 및 종양 개시에 필수적인 역할을 한다는 것입니다. 그러나 면역 체계에는 항종양 효과도 있습니다. 따라서, 프로 종양과 면역 체계의 항종양 기능 사이에는 복잡하고 깨지기 쉬운 균형이 있습니다.

일부 연구에서는 DAA 치료가 자연 살해 기능과 인터페론 반응 유전자의 발현을 수정할 수 있다고 제안했습니다. 따라서, 가설은 종양 재발을 촉진하는 DAA에 의해 유도된 HCV 바이러스 부하의 갑작스러운 감소 이후 항-종양 반응의 조절 장애이다. 그러나 이 현상은 IFN의 면역 조절 및 항증식 특성과 결합된 이 사이토카인의 항바이러스 효과가 서서히 발달하기 때문에 IFN을 받은 환자에게서 발생하지 않을 것입니다.

그러나 이 메커니즘은 순전히 이론적이며 이 가설을 뒷받침하는 강력한 전임상 연구는 없지만 이전 HCC 환자에서 DAA 치료 후 HCC 재발률이 높다는 것은 이러한 환자에 대한 면밀한 추적 관찰이 필수이며 이들에 대한 재평가가 필요함을 시사합니다. 전향적 연구에서 관찰.