Częstość nawrotów raka wątrobowokomórkowego po leczeniu pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C z bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi: randomizowane, kontrolowane badanie III fazy (CAUTIOUS)

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest najczęstszym pierwotnym nowotworem wątroby, stanowi ponad 90% pierwotnych raków wątroby i jest jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z nowotworami na całym świecie, dlatego też stanowi poważny światowy problem zdrowotny.

Szacuje się, że w 2017 roku w Stanach Zjednoczonych u 40 710 osób zostanie zdiagnozowany rak wątroby i rak przewodów wewnątrzwątrobowych; 29 200 mężczyzn i 11 510 kobiet oraz około 28 920 zgonów. Zapadalność na HCC jest 3 razy wyższa u mężczyzn niż u kobiet.

Szacunkowa liczba przypadków raka wątroby w Egipcie rośnie i wynosiła 29 975 w 2015 r., a w 2020 r. wyniesie 35 320, 41 513 w 2025 r. i 85 471 w 2050 r. Rak wątroby jest najczęstszym rakiem w Egipcie, ponieważ stanowi około 24% wszystkich nowotworów w Egipcie.

Marskość wątroby jest ważnym czynnikiem ryzyka HCC i może być spowodowana przez przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, alkohol, dziedziczne choroby metaboliczne, takie jak hemochromatoza lub niedobór alfa-1-antytrypsyny oraz niealkoholowe stłuszczenie wątroby. Wszystkie przyczyny marskości wątroby mogą być powikłane karcynogenezą, ale ryzyko jest większe u pacjentów z zapaleniem wątroby. Ogółem u jednej trzeciej pacjentów z marskością wątroby rozwinie się HCC w ciągu ich życia.

Na całym świecie około 54% wszystkich przypadków HCC jest związanych z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), podczas gdy 31% jest spowodowanych zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), podczas gdy tylko 15% jest związanych z innymi przyczynami.

Częstość występowania zakażenia HCV w Egipcie jest najwyższa na świecie, więc jego długoterminowe konsekwencje są głównym endemicznym problemem medycznym w Egipcie. Najczęstszym genotypem HCV RNA w Egipcie jest genotyp 4, który stanowi ponad 85% wszystkich przypadków HCV w Egipcie.

Bezpośrednio działające środki przeciwwirusowe (DAA) są specyficzne dla cząsteczki HCV i mają na celu hamowanie replikacji wirusowego RNA poprzez atakowanie niektórych różnych enzymów biorących udział w procesie replikacji RNA, hamując w ten sposób replikację wirusa i powodując eradykację wirusa (Muir, 2014).

Podstawowym celem terapii HCV jest wyleczenie zakażenia, czyli uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR), którą definiuje się jako niewykrywalne HCV RNA po 12 lub 24 tygodniach od zakończenia leczenia. Ponad 95% pacjentów ma SVR przy użyciu DAA, z wyjątkiem wirusa genotypu 3 u pacjentów z marskością wątroby, u których SVR jest nadal niewystarczająca.

W ostatnich dziesięcioleciach przed erą DAA donoszono, że SVR wiąże się ze zmniejszeniem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelności wątroby i zmniejszeniem ryzyka HCC, było to w kilku metaanalizach, które badały ten problem i zasugerowali, że SVR wiąże się ze zmniejszeniem częstości występowania HCC w dłuższej perspektywie.

Jednak większość z tych badań ma charakter obserwacyjny i retrospektywny i opiera się na SVR uzyskanej podczas terapii opartej na interferonie (IFN). Obecnie dyskutuje się, czy wysokie wskaźniki SVR osiągnięte dzięki nowym schematom bez IFN zmniejszają ryzyko nawrotu po resekcji lub ablacji HCC.

Sukces DAA przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest wielkim przełomem w hepatologii. Do tej pory istnieje bardzo niewiele danych na temat korzyści płynących z terapii przeciwwirusowej opartej na DAA u pacjentów, u których rozwinął się już HCC, ponieważ ta specyficzna populacja nie została uwzględniona w kluczowych badaniach.

Nieoczekiwane wyniki opublikowane w 2016 roku wykazały zwiększoną agresywność i częstość nawrotów HCC po wyleczeniu HCC u pacjentów z HCV leczonych DAA, którzy osiągnęli SVR. we Włoszech, u 59 pacjentów, nawroty wyniosły odpowiednio 28% i 29%.

Badania te spotkały się z krytyką ze względu na małą liczbę pacjentów, ich retrospektywny charakter oraz brak grup kontrolnych, niemniej jednak ich obserwację należy traktować z ostrożnością i wymagać szerszej oceny.

Z drugiej strony retrospektywna analiza przeprowadzonego we Francji badania REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) we Francji nie wykazała zwiększonego ryzyka nawrotu HCC po leczeniu DAA u pacjentów poddanych leczeniu leczniczemu HCC, w tym przeszczepowi wątroby.

Ponadto, we wstępnych wynikach prospektywnego badania obserwacyjnego pacjentów zakażonych HCV z HCC, którym podawano DAA, stwierdzono, że nie było nawrotu HCC po leczeniu leczniczym w średnim okresie obserwacji wynoszącym 12 miesięcy po zastosowaniu DAA.

Co ciekawe, doniesiono, że zmniejszenie częstości występowania HCC u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby i SVR osiągnięto dzięki DAA w porównaniu z pacjentami bez SVR.

Mechanizm wyjaśniający wysoki wskaźnik nawrotów guza po leczeniu DAA polega na tym, że mikrośrodowisko i zapalenie wywołane przez wirusy odgrywają zasadniczą rolę w przewlekłym uszkodzeniu wątroby i inicjacji nowotworu. Jednak układ odpornościowy ma również działanie przeciwnowotworowe. Tak więc istnieje złożona i krucha równowaga między pronowotworową i przeciwnowotworową funkcją układu odpornościowego.

Niektóre badania sugerują, że leczenie DAA może modyfikować funkcję NK i ekspresję genu odpowiedzi na interferon. Hipotezą jest zatem rozregulowanie odpowiedzi przeciwnowotworowej po nagłym spadku miana wirusa HCV wywołanym przez DAA, co sprzyja nawrotom nowotworu. Jednak zjawisko to było mało prawdopodobne u pacjentów otrzymujących IFN ze względu na powoli rozwijające się działanie przeciwwirusowe tej cytokiny w połączeniu z jej właściwościami immunomodulacyjnymi i antyproliferacyjnymi.

Jednak ten mechanizm jest czysto teoretyczny i żadne mocne badania przedkliniczne nie potwierdzają tej hipotezy, ale wysoki odsetek nawrotów HCC po leczeniu DAA u pacjentów z HCC w przeszłości sugeruje, że ścisła obserwacja tych pacjentów pozostaje obowiązkowa, jak również ponowna ocena tych obserwacje w badaniu prospektywnym.